肌萎缩性脊髓侧索硬化症 ( Amyotrophic lateral sclerosis, ALS ) 是一种运动神经元疾病，主要影响运动功能，会逐渐破坏控制肌肉的神经元，导致肌肉流失加剧并最终导致死亡。而少见的失智症 — 额颞叶失智症 ( Frontotemporal dementia, FTD ) ，是一种导致大脑额叶和颞叶萎缩的脑部疾病，会让患者的人格、行为和言语发生变化，最终导致死亡。额颞叶型失智比阿兹海默症 ( Alzheimer’s disease, AD ) 更令人畏惧的原因是，它会影响较年轻的人，且先不攻击人们的记忆力，而是让人变得缄默、冷淡，或者性格变得奇怪，加上病情进展更快，令它比一般失智症更具毁灭性。
对眼球表面进行电刺激，可缓解忧郁症和失智症？（基因线上国际版）肌肉萎缩和失智之间的关联性高吗？
林口长庚研究中心与美国国家卫生研究院合作，于 2011 年底在两个失智症家族中找到异常的基因，而且此基因异常是遗传性 ALS 的主要原因，被称为 9 号染色体 72 号开放读序框架 ( C9 open reading frame 72 ) 或 C9orf72 。而美国 UF Scripps 生物医学研究中心，近期开发出一种潜在的药物，可用来治疗引起肌萎缩性脊髓侧索硬化症 ( Amyotrophic lateral sclerosis, ALS ) 和失智症 ( Dementia ) 的主因，该药物通过消除致病的 RNA 片段发挥作用，成果发表于本期的《美国国家科学院院刊》 ( National Academy of Sciences ) 。
C9orf72 突变的特点是在 9 号染色体上，扩展了六个遗传密码“字母” GGGGCC 的重复，可以复制 65 次到数万次。当这种突变的 RNA 片段存在时，它会导致产生有毒蛋白质，这些蛋白质会使受影响的神经元生病并最终死亡。 研究团队开发的化合物以携带这些遗传指令的 RNA 为目标，进一步防止有毒蛋白质在细胞中合成。
化合药物分子极小，可突破血脑屏障
UF Scripps 化学系主任，同时也是首席发明人 Matthew Disney 博士教授描述了这种潜在的药物：“我们设计的药物非常小，可以透过药丸或注射的方式穿过血脑屏障 ( blood-brain barrier, BBB )，穿透血脑屏障是目前许多其他方法无法克服的障碍。”
研发的药物让细胞降解，进一步消除致病 RNA
研究团队从最初的筛选中，确定了 69 种抑制有毒 C9 突变转译的化合物。然后根据大小、重量、结构和其他因素，排除那些无法穿透血脑屏障的之后，产生了 16 种候选化合物，最后将其中一种，因其效力和结构简单而雀屏中选，用于进一步改良。他们对来自 ALS 患者的神经元和体内模型进行的测试表明，此化合物强烈地选择性与有毒 RNA 结合，迫使它被身体自身的自然过程降解。也就是说，该化合物通过结合并利用自然细胞过程来发挥作用，通过提醒细胞的降解机制将其作为废物处理，从而消除致病 RNA。
在约翰霍普金斯大学 （Johns Hopkins University School） 医学院的神经退化性实验室，接受 ALS 治疗的患者捐赠了皮肤样本用于研究目的。这些皮肤细胞被基因转化为干细胞，之后 Disney 博士的团队对这些细胞进行了几个月的处理，使其发育成神经元。另一位团队成员 Bush 说：“我们同时评估四名不同患者的细胞，所有细胞都显示出已知 ALS 标记物的剂量依赖性减少，同时没有脱靶效应。”他们还在小鼠身上测试了这种化合物，这些小鼠具有 C9orf72 突变，并表现出 ALS 的典型行为和血液标志。小鼠每天接受治疗两周，之后小鼠显示出显著减少的疾病标志物和改善的健康状况。该化合物在实验室中恢复了小鼠神经元的健康，并拯救了患有这种疾病的小鼠。
消除脑内有毒基因产物，为许多神经系统疾病治疗带来新曙光
Disney 博士说：“接下来的步骤，将是进一步研究该化合物对 C9 ALS 的细胞健康和囓齿动物模型的影响。迄今为止的证据表明了 RNA 药物发现领域的显著进步，因为可以制造出能消除有毒基因产物的脑渗透分子。我们在 ALS 中的事实表明，这可能也是其他神经系统疾病的通用方法，包括亨丁顿舞蹈症 (Huntington’s chorea ) 、各种形式的肌肉流失和其他疾病等。”
延伸阅读：Amylyx 的渐冻人（ALS）新药审核阻碍重重！FDA 委员多不认同临床试验结果参考资料：
1. https://m.ufhealth.org/news/2022/genetic-cause-als-and-dementia-repaired-rna-targeting-strategy-developed-uf-scripps
2. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210532119
3. https://www.familycare.org.tw/news/10057
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