美开发 RNA 标靶让有毒蛋白质自行降解,让突变的基因不再作怪

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肌萎缩性脊髓侧索硬化症 ( Amyotrophic lateral sclerosis, ALS ) 是一种运动神经元疾病,主要影响运动功能,会逐渐破坏控制肌肉的神经元,导致肌肉流失加剧并最终导致死亡。而少见的失智症 — 额颞叶失智症 ( Frontotemporal dementia, FTD ) ,是一种导致大脑额叶和颞叶萎缩的脑部疾病,会让患者的人格、行为和言语发生变化,最终导致死亡。额颞叶型失智比阿兹海默症 ( Alzheimer’s disease, AD )  更令人畏惧的原因是,它会影响较年轻的人,且先不攻击人们的记忆力,而是让人变得缄默、冷淡,或者性格变得奇怪,加上病情进展更快,令它比一般失智症更具毁灭性。

对眼球表面进行电刺激,可缓解忧郁症和失智症?(基因线上国际版)

肌肉萎缩和失智之间的关联性高吗

林口长庚研究中心与美国国家卫生研究院合作,于 2011 年底在两个失智症家族中找到异常的基因,而且此基因异常是遗传性 ALS 的主要原因,被称为 9 号染色体 72 号开放读序框架 ( C9 open reading frame 72 ) 或 C9orf72 。而美国 UF Scripps 生物医学研究中心,近期开发出一种潜在的药物,可用来治疗引起肌萎缩性脊髓侧索硬化症 ( Amyotrophic lateral sclerosis, ALS ) 和失智症 ( Dementia ) 的主因,该药物通过消除致病的 RNA 片段发挥作用,成果发表于本期的《美国国家科学院院刊》 ( National Academy of Sciences ) 。

C9orf72 突变的特点是在 9 号染色体上,扩展了六个遗传密码“字母” GGGGCC 的重复,可以复制 65 次到数万次。当这种突变的 RNA 片段存在时,它会导致产生有毒蛋白质,这些蛋白质会使受影响的神经元生病并最终死亡。 研究团队开发的化合物以携带这些遗传指令的 RNA 为目标,进一步防止有毒蛋白质在细胞中合成。

化合药物分子极小,可突破血脑屏障

 UF Scripps 化学系主任,同时也是首席发明人 Matthew Disney 博士教授描述了这种潜在的药物:“我们设计的药物非常小,可以透过药丸或注射的方式穿过血脑屏障 ( blood-brain barrier, BBB ),穿透血脑屏障是目前许多其他方法无法克服的障碍。”

研发的药物让细胞降解,进一步消除致病 RNA

研究团队从最初的筛选中,确定了 69 种抑制有毒 C9 突变转译的化合物。然后根据大小、重量、结构和其他因素,排除那些无法穿透血脑屏障的之后,产生了 16 种候选化合物,最后将其中一种,因其效力和结构简单而雀屏中选,用于进一步改良。他们对来自 ALS 患者的神经元和体内模型进行的测试表明,此化合物强烈地选择性与有毒 RNA 结合,迫使它被身体自身的自然过程降解。也就是说,该化合物通过结合并利用自然细胞过程来发挥作用,通过提醒细胞的降解机制将其作为废物处理,从而消除致病 RNA。

在约翰霍普金斯大学 (Johns Hopkins University School) 医学院的神经退化性实验室,接受 ALS 治疗的患者捐赠了皮肤样本用于研究目的。这些皮肤细胞被基因转化为干细胞,之后 Disney 博士的团队对这些细胞进行了几个月的处理,使其发育成神经元。另一位团队成员 Bush 说:“我们同时评估四名不同患者的细胞,所有细胞都显示出已知 ALS 标记物的剂量依赖性减少,同时没有脱靶效应。”他们还在小鼠身上测试了这种化合物,这些小鼠具有 C9orf72 突变,并表现出 ALS 的典型行为和血液标志。小鼠每天接受治疗两周,之后小鼠显示出显著减少的疾病标志物和改善的健康状况。该化合物在实验室中恢复了小鼠神经元的健康,并拯救了患有这种疾病的小鼠。

消除脑内有毒基因产物,为许多神经系统疾病治疗带来新曙光

Disney 博士说:“接下来的步骤,将是进一步研究该化合物对 C9 ALS 的细胞健康和囓齿动物模型的影响。迄今为止的证据表明了 RNA 药物发现领域的显著进步,因为可以制造出能消除有毒基因产物的脑渗透分子。我们在 ALS 中的事实表明,这可能也是其他神经系统疾病的通用方法,包括亨丁顿舞蹈症 (Huntington’s chorea )  、各种形式的肌肉流失和其他疾病等。”

延伸阅读:Amylyx 的渐冻人(ALS)新药审核阻碍重重!FDA 委员多不认同临床试验结果

参考资料:
1. https://m.ufhealth.org/news/2022/genetic-cause-als-and-dementia-repaired-rna-targeting-strategy-developed-uf-scripps
2. https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2210532119
3. https://www.familycare.org.tw/news/10057

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