RNA 药物时代来临?台湾产业链仍缺稳定制程关键技术!

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日前辉瑞与 BioNTech 的 mRNA 新冠疫苗获 FDA 全面核准,快速进展不仅打破疫苗研发纪录,更是 RNA 药物发展史上的重要突破。回顾 RNA 药物演进的重要里程碑,1998 年 Alnylam 旗下 RNA 干扰(RNA interference , RNAi)药物 Onpattro 获 FDA 核准,是全球第一个上市的 RNA 药物。近 20 年来 RNA 药物的适应症也逐渐从罕病扩展到慢性病,据 Cision PR Review 统计 2020 年全球 RNA 药物市场约 22.9 亿美元,2026 年将达 93.7 亿美元。

8 月 25 日生医商品化中心(BMCC)主办“核酸入药,新治疗模式未来发展契机”线上研讨会,邀集专家学者针对 RNA 药物这个不断成长的新兴疗法,剖析其技术发展、研发与核准动态、以及台湾制药公司发展眼疾适应症的 RNA 疗法案例。

RNA 药物克服蛋白质药物困境,适应症标的广

财团法人生物技术开发中心(DCB) 蔡维原产业分析师首先回顾 RNA 药物的产业发展。截至 2021 年 8 月以来,全球上市的 RNA 药物多以治疗罕病为主,例如遗传性淀粉样蛋白疾病(hATTR)、裘馨氏肌肉萎缩症(DMD),但其适应症标的也渐渐开始拓展至传染性疾病、癌症、与慢性病。 相较小分子药物、抗体药经常面临蛋白质复杂结构的药物结合问题,RNA 药物运用与核苷酸互补的特性,可以更精准达成治疗效益,也能减少用药频率。

蔡维原提及 RNA 药物的国际产业链布局主要区分为 3 块:药物标的研发、修饰与载体技术研发、以及药物量产。临床的药物标的研发主要由国际药厂如辉瑞(Pfizer)、罗氏(Roche)主导,但它们多半不具有开发 RNA 药物能力,因此会再透过收购拥有载体平台的公司协力开发,以达成稳定的 RNA 药物传输系统并量化生产。至于台湾目前的 RNA 药物产业多属于早期开发阶段,仅有视航生医眼药水刚取得美国 IND,蔡维原也指出台湾将来可以借助化学合成与奈米科学开发高稳定性的修饰平台,以加速产业进展。

LNP 与化学修饰加强 RNA 药物制程技术

RNA 药物发展初期最主要的困境,是难以将 RNA 传送至目标器官,因为 RNA 序列带有大量电荷不易穿过细胞膜,再加上 RNA 会被人体内水解蛋白分解,因此维持药物稳定性是重大的技术瓶颈。随着脂质奈米粒子(LNP)与化学修饰技术演进,已能克服 80% 以上的 RNA 药物传输问题。法信诺生医张嘉铭总经理进一步点出 RNA 药物开发过程中,核酸修饰技术以及制程改良的关键。

RNA 药物的制造需要考量药物稳定性(stability)、传输能力(deliverability)。以稳定性来说,可以透过制作双股 RNA 或者微脂体修饰,达成稳定传输的药物安全性,另外,也需要考量药物制造完毕后的运送条件,如冷链系统。第二,药物传输能力关系到 RNA 片段长度,若是大于 100 个核苷酸的序列适合以体外转录的形式合成;但若是较短片段,则适合透过固相合成(solid phase synthesis),其优点是能够直接将修饰过后的核苷酸嵌入 RNA 序列,更能与目标基因专一结合。

MicroRNA 药物治疗眼疾应用趋势

视航生医的卓夙航医师以该公司今年初刚获得 FDA 核准一期试验的 microRNA 药物为例,说明 RNA 药物治疗眼疾的应用趋势。他点出目前治疗近视治疗多采取延缓恶化的消极途径,而以 RNA 药物治疗近视能够直接标的上游功能异常的基因,其优势包含:药物容易达到作用目标、引发低免疫反应、RNA 单股序列不会有嵌入人体基因的潜在疑虑。另外,其他眼疾如眼角膜受伤、干眼症也与都与该基因异常有关,意味着这项 microRNA 药物具有更多适应症标的的潜力。

总结而言,RNA 药物作用药效长且没有二次代谢产物,是兼顾安全性与疗效的新兴疗法。此外,和传统蛋白质药物相比,RNA 药物的核苷酸原料相较单纯,也能够有效克服蛋白质药物不可成药的发展困境。不过台湾少数 RNA 药物研发公司,都集中在开发适应症与药物标的领域,严重缺乏有修饰技术与制程放大的公司,若要进入 RNA 药物日渐扩大的国际市场,强化制程开发与稳定制造仍是这个产业需要突破的一大困境。

延伸阅读:RNA 药物对抗疾病!2021 持续闪耀!

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