RNAi 药物改善罕病型肝病 AATD-LD ，Takeda 试验再传捷报！

武田制药（Takeda）与 Arrowhead Pharmaceuticals 近日发表 SEQUOIA 第 2 期临床正面成果，以 Fazirsiran 治疗因 α -1 抗胰蛋白酶缺乏症 ( α-1 antitrypsin deficiency-liver disease, AATD-LD) 导致的肝病，同时提供第三期临床研纲要，预计将由武田进行后续研究。

罕见肝脏疾病 AATD-LD

肝脏疾病 AATD-LD 因基因缺陷，折叠错误且无法代谢的 Z-AAT 突变蛋白累积于肝脏中，并抑制原有结缔组织分解功能，在肝脏造成长期细胞受损，引发纤维化、肝硬化增加癌症风险，在欧美盛行率约 1 / 2500-5000 人，ATTD 盛行于白人种，台湾目前则无患者人数统计数据。

35% AATD 会转为肝病，目前 AATD-LD 尚无治疗方法，现行增加 AAT 的治疗方式仅能改善肺症状，对肝病无效，患者仅存换肝一途。

Fazirsiran 减少突变蛋白质达成治疗效果

Fazirsiran 为直接靶向突变蛋白质 Z-AAT 之 siRNA，直接阻断突变蛋白质制造累积，预期让肝细胞与组织得到再生和修复机会。

在 SEQUOIA 试验中， 16 位 AATD-LD 患者，在接受 Fazirsiran 48 周治疗后，突变蛋白质 Z-AAT 浓度下降最高 94% ，并具有剂量依赖性，以组织学分析 Z-AAT 累积量 ( PAS-D globule burden)，数值由 5.9 下降至 2.3 ，平均减少 68% ，42% 受试者肝门静脉发炎情形获得改善，仅 7% 恶化，以肝纤维化评分标准 METAVIR system (由 F0 正常- F4 肝硬化) 分析，受试者都能改善至少一个阶段，相比 9 位服用安慰剂患者血清中 Z-AAT 浓度不变，肝脏 Z-AAT 增加 26% ，肝门静脉发炎情形亦无改善，甚至 44% 患者恶化，此结果与先前AROAAT-2002 试验一致。

安全性方面，患者对 Fazirsiran 呈现良好耐受性，因为治疗导致的副作用与安慰剂无显著差异，亦无因此导致停药、剂量中断，或退出试验之情形，而两组皆未观察到肺功能有临床意义的变化。

那些年获批的 RNAi 制剂

RNAi 研究与药物发展数十年，迄今共有五种 RNAi 药物获得 FDA 批准， 2018 年由 FDA 核准第一个 RNAi 药物 patisiran，用于治疗罕病遗传性淀粉样蛋白病变 (hereditary transthyretin-mediated amyloidosis, hATTR) ，其他还包括 givosiran (2019) 、 lumasiran (2020)、 inclisiran (2021) 和 vutrisiran (2022)，前三者分别用于治疗急性肝紫质症 (Acute hepatic porphyria, AHP)、原发性高草酸尿症 ( primary hyperoxaluria type 1, PH1 )、家族性高胆固醇血症 (heterozygous familial hypercholesterolemia, HeFH) 与动脉粥状硬化心血管疾病 (atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)。2022 年最新核准的 vutrisiran 改善原本 patisiran 需每三周静脉注射，vutrisiran 则为每三个月皮下注射治疗。

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参考资料：
1. https://ir.arrowheadpharma.com/news-releases/news-release-details/arrowhead-and-takeda-announce-topline-results-sequoia-phase-2
2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK580472/
3. https://www.nature.com/articles/d41573-022-00118-x
4. https://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/188