武田 (Takeda) 與 Arrowhead Pharmaceuticals Inc. 於今年 6 月 27 日共同發表針對罹患 α1-抗胰蛋白酶缺乏症 (以下簡稱 AATD) 肝病新藥 Fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) 第二期臨床試驗結果。 Fazirsiran 是一種 RNA 干擾 (RNAi) 治療藥物，望能減少突變型 α1 抗胰蛋白酶蛋白的產生，而該蛋白正是 AATD 患者進展性肝病的病因。4 項試驗優勢有望能遏止肝病進展，使肝臟再生及修復：
- 在接受 Fazirsiran 200 mg 治療後，12 位病人中共 7 位達到肝纖維化修復。
- 中位數降低 83% 肝臟 Z-AAT 蛋白囤積總量。
- 減少 69% 肝細胞組織負擔。
- 持續改善臨床肝細胞損傷生物指標。
α1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 是什麼？
α1-抗胰蛋白酶相關缺乏症 (AATD) 為白種人常見的罕見基因疾病，常造成兒童和成人的肝病以及成人的肺病。其主要表現為早發性的全腺泡型肺氣腫(early-onset panacinar emphysema)。據估計，在美國每 3,000-5,000 人中有1例 AATD ，歐洲每 2,500 人中有1例。
AAT 分子的產生，是由第 14 號染色體 (14q32.13) 的蛋白酶抑制素 (protease inhibitor，Pi) 基因位上的 SERPINA1 基因所控制。目前已知 AAT 有多於 120 種不同變異種，依轉錄出的蛋白質產量多到少可分成 M、 S 及 Z ，這 3 種類型，此基因為共顯性對偶基因 (codominant alleles) ，因此 2 條對偶基因都會影響患者的蛋白質表現，是否致病及疾病嚴重程度取決於帶有的基因類型轉錄出的蛋白質產量是否足夠。
AAT 缺乏症最常見的基因型為 Z 型，若是帶有同型合子 PiZ(ZZ) 變異，會症狀較嚴重，病人血清中 AAT 濃度約為 3.4-7μmol/L ，為正常濃度的 10-15% ，有 8 成以上會產生肺氣腫。
AAT 蛋白主要由肝細胞合成並分泌，其功能是抑制可破壞正常結締組織的各種酶。最常見的疾病變體 Z 突變體有單一氨基酸取代，導致該蛋白質折疊不當。該突變蛋白無法被有效分泌並累積在肝細胞內部的小球中。這觸發了持續的肝細胞損傷，導致纖維化、肝硬化和肝細胞癌風險增加。
現有療法未滿足需求
治療包括酵素補充治療 (replacement or augmentation therapy)，每週由靜脈注射自人體血漿取得之 α1-抗胰蛋白酶，以增加其在血液與肺中的濃度。但並非每位患者都可使用此治療，僅用於有肺氣腫與其他少見情況的 AATD 患者，不適用於肝臟異常的AAT缺乏症患者與肺功能正常者。
而 PiZZ 純合子基因型的病人具嚴重缺乏功能性 AAT，常合併肺病和肝病。肺病常需用 AAT 增效藥物治療。但增效藥物治療肝病無效，肝表現沒有針對性的治療藥物。由於其伴隨的病損和死亡，在這類病人中肝臟移植是唯一的治療方法，故仍存在未獲滿足的巨大需求。
Fazirsiran 200 mg 表現良好
ARO-AAT-2002 為一項開放標籤，多劑量，第二期臨床試驗，旨在評估 Fazirsiran 在 16 位罹患 AATD 合併肝病及肝硬化臨床反應。病人共分為三組。此外，所有符合資格的病人皆需接受治療前以及治療結束後活性組織切片檢查。同時，試驗也提供病人參與後續開放標籤延伸試驗（open-label extension, OLE) 的機會。加上延伸期，試驗分別於第 6 個月以及第 18 個月（ cohort 1 及1b ）以及第 12 個月以及第 24 個月（cohort 2) 進行內部分析。
療效結果顯示 16 位病人肝臟內 Z-AAT 蛋白囤積總量大幅降低 ( 24週或48 週中位數百分比差異為 −83.3%; 95% 信賴區間 −89.7 to −76.4 ）。全部病人血液中 Z-AAT 蛋白從基線到治療後第六週即大幅降低，接受200 mg 組最低點為 −90±5% ，而接受 100 mg 組最低點為 −87±6% 。 肝臟中Ｚ-AAT 蛋白總量降低與組織修復及降低發炎呈相關性。
大部分的病人一開始皆呈現較高的基線肝細胞小球 PAS-D 組織負擔 ( 平均分數： 7.4；評分範圍從0 到 9，比值越高代表肝細胞小球組織負擔越高)，在接受治療後病人肝細胞小球組織負擔明顯減少（在第24週或第48 週平均降至 2.3 分，降低 69%)。 三組治療後16 週至 52 週肝細胞損傷生物指標亦呈現明顯改善。在12 位接受200 mg 中 （ cohort 1 及 cohort 2 ) 有 7 位肝纖維化至少改善 1 級，其中包括 2 位肝硬化病人；但接受 100 mg 的 3 位病人 ( cohort 1b ) 切片檢查沒有一人達到肝纖維化修復。 在cohort 2 有 2 位病人在其他指數改善後仍出現肝纖維化進展 （ 從 F2 至 F3 ）。
在安全性上，病人對 Fazirsiran 接受度良好。在追蹤 1.5 年期間，並未出現中斷治療，停藥甚至死亡的情形。常見的不良反應為首次給藥後出現或加深關節疼痛反應，血液中肌酐激酶 （creatinine kinase ）升高。並未出現因劑量增加而產生更多的不良反應發生。四位病人所通報的嚴重不良反應皆為中等程度層級且在後續改，且繼續參與延伸試驗。 直至目前為止尚未出現肺部嚴重相關不良反應導致停藥或中斷治療。
ARROWHEAD 和 TAKEDA 的合作及授權協議
Arrowhead 和 Takeda 於 2020 年 10 月宣佈一項合作和授權合約。按照協議規定，兩公司將一起開發Fazirsiran，如果獲准，將依 50/50 利潤分成架構在美國商品化。在美國以外，武田公司將主導全球商品化策略，並獲得商品化 ARO-AAT 的獨家授權，而 Arrowhead 有資格依淨銷售額獲得20-25% 的分層權利金。Arrowhead 將獲得 3 億美元預付款，並有資格獲得高達 7.4 億美元的潛在開發、監管、商品化里程碑付款。
還有哪些類似藥物？
目前與武田 RNAi 相關類似機轉適用於 AATD 還有 Novo Nordisk 的皮下注射劑 Belcesiran ，同樣預期可降低肝臟中變異 AAT 的產生，遏止肝病進展。
延伸閱讀：ASCO 2022 乳癌治療新進展！AZ、諾華、輝瑞各大藥廠揭試驗數據參考資料：
1. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2022/results-from-phase-2-study-of-fazirsiran-in-patients-with-alpha-1-antitrypsin-deficiency-published-in-new-england-journal-of-medicine/
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2205416?query=featured_home
3. https://www.businesswire.com/news/home/20201008005340/en/
4. http://www.businesswirechina.com/hk/news/50936.html
5. http://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/188
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