武田 (Takeda) 与 Arrowhead Pharmaceuticals Inc. 于今年 6 月 27 日共同发表针对罹患 α1-抗胰蛋白酶缺乏症 (以下简称 AATD) 肝病新药 Fazirsiran (TAK-999/ARO-AAT) 第二期临床试验结果。 Fazirsiran 是一种 RNA 干扰 (RNAi) 治疗药物，望能减少突变型 α1 抗胰蛋白酶蛋白的产生，而该蛋白正是 AATD 患者进展性肝病的病因。4 项试验优势有望能遏止肝病进展，使肝脏再生及修复：
- 在接受 Fazirsiran 200 mg 治疗后，12 位病人中共 7 位达到肝纤维化修复。
- 中位数降低 83% 肝脏 Z-AAT 蛋白囤积总量。
- 减少 69% 肝细胞组织负担。
- 持续改善临床肝细胞损伤生物指标。
α1-抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 是什么？
α1-抗胰蛋白酶相关缺乏症 (AATD) 为白种人常见的罕见基因疾病，常造成儿童和成人的肝病以及成人的肺病。其主要表现为早发性的全腺泡型肺气肿(early-onset panacinar emphysema)。据估计，在美国每 3,000-5,000 人中有1例 AATD ，欧洲每 2,500 人中有1例。
AAT 分子的产生，是由第 14 号染色体 (14q32.13) 的蛋白酶抑制素 (protease inhibitor，Pi) 基因位上的 SERPINA1 基因所控制。目前已知 AAT 有多于 120 种不同变异种，依转录出的蛋白质产量多到少可分成 M、 S 及 Z ，这 3 种类型，此基因为共显性对偶基因 (codominant alleles) ，因此 2 条对偶基因都会影响患者的蛋白质表现，是否致病及疾病严重程度取决于带有的基因类型转录出的蛋白质产量是否足够。
AAT 缺乏症最常见的基因型为 Z 型，若是带有同型合子 PiZ(ZZ) 变异，会症状较严重，病人血清中 AAT 浓度约为 3.4-7μmol/L ，为正常浓度的 10-15% ，有 8 成以上会产生肺气肿。
AAT 蛋白主要由肝细胞合成并分泌，其功能是抑制可破坏正常结缔组织的各种酶。最常见的疾病变体 Z 突变体有单一氨基酸取代，导致该蛋白质折叠不当。该突变蛋白无法被有效分泌并累积在肝细胞内部的小球中。这触发了持续的肝细胞损伤，导致纤维化、肝硬化和肝细胞癌风险增加。
现有疗法未满足需求
治疗包括酵素补充治疗 (replacement or augmentation therapy)，每周由静脉注射自人体血浆取得之 α1-抗胰蛋白酶，以增加其在血液与肺中的浓度。但并非每位患者都可使用此治疗，仅用于有肺气肿与其他少见情况的 AATD 患者，不适用于肝脏异常的AAT缺乏症患者与肺功能正常者。
而 PiZZ 纯合子基因型的病人具严重缺乏功能性 AAT，常合并肺病和肝病。肺病常需用 AAT 增效药物治疗。但增效药物治疗肝病无效，肝表现没有针对性的治疗药物。由于其伴随的病损和死亡，在这类病人中肝脏移植是唯一的治疗方法，故仍存在未获满足的巨大需求。
Fazirsiran 200 mg 表现良好
ARO-AAT-2002 为一项开放标签，多剂量，第二期临床试验，旨在评估 Fazirsiran 在 16 位罹患 AATD 合并肝病及肝硬化临床反应。病人共分为三组。此外，所有符合资格的病人皆需接受治疗前以及治疗结束后活性组织切片检查。同时，试验也提供病人参与后续开放标签延伸试验（open-label extension, OLE) 的机会。加上延伸期，试验分别于第 6 个月以及第 18 个月（ cohort 1 及1b ）以及第 12 个月以及第 24 个月（cohort 2) 进行内部分析。
疗效结果显示 16 位病人肝脏内 Z-AAT 蛋白囤积总量大幅降低 ( 24周或48 周中位数百分比差异为 −83.3%; 95% 信赖区间 −89.7 to −76.4 ）。全部病人血液中 Z-AAT 蛋白从基线到治疗后第六周即大幅降低，接受200 mg 组最低点为 −90±5% ，而接受 100 mg 组最低点为 −87±6% 。 肝脏中Ｚ-AAT 蛋白总量降低与组织修复及降低发炎呈相关性。
大部分的病人一开始皆呈现较高的基线肝细胞小球 PAS-D 组织负担 ( 平均分数： 7.4；评分范围从0 到 9，比值越高代表肝细胞小球组织负担越高)，在接受治疗后病人肝细胞小球组织负担明显减少（在第24周或第48 周平均降至 2.3 分，降低 69%)。 三组治疗后16 周至 52 周肝细胞损伤生物指标亦呈现明显改善。在12 位接受200 mg 中 （ cohort 1 及 cohort 2 ) 有 7 位肝纤维化至少改善 1 级，其中包括 2 位肝硬化病人；但接受 100 mg 的 3 位病人 ( cohort 1b ) 切片检查没有一人达到肝纤维化修复。 在cohort 2 有 2 位病人在其他指数改善后仍出现肝纤维化进展 （ 从 F2 至 F3 ）。
在安全性上，病人对 Fazirsiran 接受度良好。在追踪 1.5 年期间，并未出现中断治疗，停药甚至死亡的情形。常见的不良反应为首次给药后出现或加深关节疼痛反应，血液中肌酐激酶 （creatinine kinase ）升高。并未出现因剂量增加而产生更多的不良反应发生。四位病人所通报的严重不良反应皆为中等程度层级且在后续改，且继续参与延伸试验。 直至目前为止尚未出现肺部严重相关不良反应导致停药或中断治疗。
ARROWHEAD 和 TAKEDA 的合作及授权协议
Arrowhead 和 Takeda 于 2020 年 10 月宣布一项合作和授权合约。按照协议规定，两公司将一起开发Fazirsiran，如果获准，将依 50/50 利润分成架构在美国商品化。在美国以外，武田公司将主导全球商品化策略，并获得商品化 ARO-AAT 的独家授权，而 Arrowhead 有资格依净销售额获得20-25% 的分层权利金。Arrowhead 将获得 3 亿美元预付款，并有资格获得高达 7.4 亿美元的潜在开发、监管、商品化里程碑付款。
还有哪些类似药物？
目前与武田 RNAi 相关类似机转适用于 AATD 还有 Novo Nordisk 的皮下注射剂 Belcesiran ，同样预期可降低肝脏中变异 AAT 的产生，遏止肝病进展。
延伸阅读：ASCO 2022 乳癌治疗新进展！AZ、诺华、辉瑞各大药厂揭试验数据参考资料：
1. https://www.takeda.com/newsroom/newsreleases/2022/results-from-phase-2-study-of-fazirsiran-in-patients-with-alpha-1-antitrypsin-deficiency-published-in-new-england-journal-of-medicine/
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2205416?query=featured_home
3. https://www.businesswire.com/news/home/20201008005340/en/
4. http://www.businesswirechina.com/hk/news/50936.html
5. http://www.tfrd.org.tw/tfrd/rare_b/view/id/188
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