守护细胞的神盾局特工保护 DNA 断裂并协助修复

科学家于近日发现细胞中有一种全新的蛋白质复合物“Shieldin”，能保护和修复 DNA，能增加抗癌效果，就好比在电影及电视影集中，能保护人民并且对抗黑暗势力的神盾局（S.H.I.E.L.D.）特工。

加拿大多伦多大学分子遗传学系 Daniel Durocher 教授为首的研究团队发现了该蛋白质复合物，由 SHLD1、SHLD2 和 SHLD3 所组成，并将它命名为 Shieldin。Shieldin 能保护 DNA 断裂处并且控制其修复方式，避免发生癌症，当它突变时，可能会造成多聚二磷酸腺苷酸核糖聚合酶（Poly ADP-ribose Polymerase, PARP）抑制剂产生抗药性，该研究刊登于《Nature》。

该研究团队首先利用 CRISPR/Cas9 技术，期望能找出癌细胞对 PARP 抑制剂药物（如olaparib、talaoparib）以及铂类化疗药物（如 cisplatin）产生抗药性的相关基因突变。皇天不负苦心人，后来他们发现 Shieldin 在此扮演相当关键的角色。

他们也发现在健康的小鼠细胞中，Shieldin 会附着在断裂 DNA 的末端，因此 DNA的钝端（blunt end）必须直接粘在一起，这是修复 DNA 的一种更快速但却更复杂的方法，而且它会在产生免疫反应时，制造且合适的抗体，因此，当 Shieldin 发生突变时，可能会导致免疫相关疾病。

不管在实验室培养和小鼠体内的癌细胞中，当他们将突变插入 SHLD1、SHLD2 和 SHLD3 时，能阻止 Shieldin 形成，同时也阻止 Shieldin 保护断裂的DNA末端，如此一来，细胞能够借由不同的方法自由地修复 DNA，PARP 抑制剂也失去功效，产生抗药性。

该研究团队 Chris Lord 教授对此表示，他们接下来需要证明这些突变实际上发生在患者体内，并且具有临床重要性。若能进一步验证，Shieldin 有望成为一种新的监测治疗和发现早期抗药性的生物标记。

伦敦癌症研究所首席执行官 Paul Workman 教授也表示，该研究真激励人心，不但发现一个全新且相当重要的 DNA 修复参与者，更是指出癌症的弱点，也激发未来更多人开发此类精准抗癌标靶药物。此外，DNA 修复是一个维持生命的重要基础过程，对癌症治疗也有重要影响，该研究让人们了解细胞修复 DNA 的机制，取得了重大进展。

英国癌症研究中心 Justine Alford 博士也表示，对于由 BRCA 基因缺陷导致癌症的患者来说，PARP 抑制剂是一种重要的治疗方法，但不幸的是，它们并不适用于所有人。然而，该研究有助于科学家进一步理解为什么会这样，并且未来若能在人体临床试验得到证实，这些讯息不仅能帮助那些可能无法从这些药物中获益的人，还可以使他们免于可能无法治疗的治疗，但也可以辨识可能从不同治疗中受益的人。因此，未来需要更多这样的研究，以帮助治疗更加精确。

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参考资料：
1. Nature, 2018; DOI: 10.1038/s41586-018-0340-7
2. https://www.utoronto.ca/news/u-t-scientists-uncover-dna-shield-crucial-roles-normal-cell-division-immune-system-and-cancer
3. https://www.sciencedaily.com/releases/2018/07/180718143055.htm