类免疫疗法作用的小分子药物!以色列新研究合成新型抗癌疗法

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以色列特拉维夫大学(Tel Aviv University)与葡萄牙的里斯本大学(University of Lisbon )近期联手研究出一种新型小分子药物,除了能保留传统免疫抗体疗法的疗效,还具低成本、可居家口服的特性,为极具潜力的抗癌疗法新选择。此研究于日前刊登于 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 中。

PD-1/PD-L1 免疫疗法

日本免疫学家 Tasuki Honjo 教授于 2018 年因其对癌症免疫疗法的研究贡献获诺贝尔医学奖,Honjo 教授当时发现 T 细胞上的 PD-1 蛋白与癌细胞上表现的 PD-L1 蛋白一旦结合时,会瘫痪 T 细胞,使之丧失免疫功能而无法攻击癌细胞。透过了解此交互作用,Honjo 教授进而开发出一种抗体能中和 PD-1 与 PD-L1,以释放 T 细胞的功能来增加免疫疗效。

针对 PD-1/PD-L1 蛋白的抗体疗法目前已被核准上市,也广泛应用于临床治疗,可显著改善癌症患的预后,且不会如化疗、放疗伴随着严重的副作用。然而,由于抗体的生产成本高昂,并非所有患者皆能负担;此外,此疗法对于过大的实体肿瘤仍无法有效治疗。为此,特拉维夫大学与里斯本大学的研究团队透过生物生物资讯学(bioinformatic)与数据分析工具,欲找出更小、更佳的替代抗体疗法。

同样能抑制 PD-1/PD-L1 结合的合成小分子药物

研究团队透过电脑辅助药物设计(computer-aided drug design, CADD)与数据分析数千个分子后,再锁定 95 个候选分子结构进入实验第二阶段,评估小分子药物抑制肿瘤生长的疗效。

经研究发现,团队所选的小分子药物能如免疫抗体疗法般有效抑制 PD-1/PD-L1 结合,并活化免疫系统攻击癌细胞。且由于小分子药物为透过合成技术生成而非透过生物生产,与传统免疫抗体疗法相比,可为患者减轻医疗成本负担。此外,小分子药物另一优势为患者能居家自行口服,而无需进入医院进行静脉注射。

透过抑制 PD-1/PD-L1 结合以诱导 T 细胞活化流程(图片来源:Journal for ImmunoTherapy of Cancer )

研究团队也额外进行一系列体内研究,透过植入小鼠结肠癌细胞的动物实验证实小分子药物可有效活化实体肿瘤的免疫细胞,并召集毒杀型 T 细胞至肿瘤微环境中。研究团队进而相信,此另类且低成本的小分子药物将有望成为癌症患者的新福音。

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参考资料:
1. https://www.gov.il/en/departments/general/researchers-develop-small-molecule-that-makes-immunotherapy-available-to-all-cancer-patients-8-aug-2022
2. https://jitc.bmj.com/content/10/7/e004695

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