根據世界衛生組織的數據，全世界有11億吸煙者，而吸煙者罹患肺癌的風險比不吸煙者高了30倍，起因於煙草中的致癌成分透過引起DNA損傷，進而導致肺癌。對於肺癌的病理、臨床與治療有諸多的研究報導，但是對於吸菸對肺部細胞所造成的傷害，研究多集中在病理上的癌變或癌前病變，至於產生癌前病變之前的基因變異則罕有完整與全面性的研究。
近日 Nature 發表了一篇研究解開吸菸對肺部的健康細胞引發的後果。該研究收集來自未曾吸煙者、吸煙者、以及已戒菸者共16個個體的活檢組織，透過單細胞全基因定序的方式，定序出632個健康肺細胞的突變基因譜。研究團隊透過分析基因突變頻率與性質，比對年齡與吸煙狀況等條件，發現在健康肺細胞中的突變累積，與稱為鱗狀細胞癌（squamous-cell carcinoma）的肺癌相關聯。分析結果顯示點突變的數量會隨著年齡的增長而增加，每增加一歲，單個細胞就會發現額外約22個此類突變。而已戒菸者約增加2330個突變，吸煙者則平均在每個細胞中額外增加5300個點突變，證實了吸菸的致突變性。
與不吸煙者相比，吸煙者在不同細胞之間的突變負荷（mutation burden）也具有更大的變異性。然而令人驚訝的是，已戒菸者當中，有五分之一的健康細胞突變數量很少，幾乎沒有與吸煙相關的突變特徵，這與吸煙者的數據大相徑庭。
吸煙者的基因組還包含了插入或缺失等突變，且同一個人的不同細胞中，其突變數可能相差十倍、變異性高。研究團隊指出，當細胞暴露於致癌劑時，可能會影響細胞週期中DNA複製前的修復效率，因而導致高變異性的變異痕跡保留在細胞當中。
延伸閱讀：肺癌基因檢測納健保 用標靶須附檢測報告研究團隊透過演算法辨認與分析單細胞中的基因突變，用以關注所有可能的基因序列變異，除確定腫瘤細胞的突變特徵外，亦找出歸因於自然過程的基因變異特徵（即不受吸菸影響、單純隨年齡增長而增加的變異），其中最常見的變異特徵為胞嘧啶（Cytosine）—胸腺嘧啶（Thymidine）間的突變，而與吸煙最相關的變異特徵則為鳥嘌呤（Guanine）突變為胸腺嘧啶（Thymidine）。
過往認為單個細胞中僅需發生少量腫瘤驅動的關鍵突變，即可能導致細胞惡性生長。本次研究分析結果發現，單細胞中已存在 TP53 和 NOTCH1 等與鱗狀細胞癌的相關的驅動基因突變（driver mutation），在吸煙者的肺細胞中更為常見，且 TP53 的變異更廣泛的存在於本次分析的細胞中，可推論TP53可能為較早產生的突變。有些細胞甚至具有多達三個驅動突變。然而，從健康的細胞發展成肺癌需要多少的驅動基因突變？或是怎樣的基因突變組合會明確的驅動細胞癌化？這些疑問都有待更近一步的研究。
Reference:
1. https://www.nature.com/articles/d41586-020-00165-7
2.https://www.nature.com/articles/s41586-020-1961-1
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