從古至今，有關延長壽命、永保青春的方法始終是人們熱切追求的目標，拜科學研究所賜，逆齡將不再只是遙不可及的夢想！最新發表於《Science》期刊的抗衰老研究成果指出，起因於年紀增長和輻射所致的 DNA 受損可望藉由煙醯胺單核苷酸 (NMN, nicotinamide mononucleotide) 修復，逆轉衰老。
驅動衰老的關鍵
衰老過程與基因組不穩定性 (Genomic instability) 密切相關，環境中的刺激如紫外線、輻射、化學試劑以及內源性化學物質如細胞內的 ROS (Reative oxygen species) 皆會破壞基因組 DNA 之完整性和功能性，若 DNA 損傷無法及時修復，將使其轉化為永久突變，不僅引起細胞衰老及細胞死亡，罹患癌症的風險也將大幅提升。
雖然人體皆有 DNA 修復的機制，但修復能力會隨著年紀增長而逐漸下降，且細胞代謝副產物的產生又促使 DNA 損傷，多重原因導致基因無法正常表達，最終引發衰老。
NAD+ 在 DNA 修復所扮演的角色
PARP1 (Poly ADP-ribose polymerase 1) 是一種 DNA 修復酶，當 DNA 發生斷裂時，PARP1 會識別並結合到斷裂部位，透過自身的醣基化使 NAD+ 分解為 NAD 及 ADP ribose，接上 ADP ribose 側鏈的 PARP1 可防止受損 DNA 進行重組、避免核酸外切酶的作用，並吸引其他 DNA 修復酶到達受損處進行修復。NAD+ 不僅是 PARP1 反應中重要的輔酶，本研究亦發現 NAD+ 亦會透過與 DBC1 (deleted in breast cancer 1) 上的 NHD (Nudix homology domain) 結合，防止 DBC1 抑制 PARP1 修復 DNA。 由此可知，NAD+ 在 DNA 修復及抗衰老的機制中扮演重要的角色；不幸地，人體 NAD+ 的濃度隨著年紀增長而減少，而根據以往的研究結果，直接給予小鼠 NAD+ 並無法有效減緩衰老。
煙醯胺單核苷酸 (NMN, nicotinamide mononucleotide) 是一種存在於多種食物的天然化合物，其為NAD+ 的前驅物，2016 年 12 月發表在《Cell Metabolism》的研究即發現為小鼠補充 NMN 後，可大幅減少典型的衰老症狀，如體重增加、胰島素敏感性降低、身體活動減少等，還能改善骨密度、肌肉功能及免疫系統， NMN 不但吸收迅速，在多種組織中轉化成 NAD+ 的效率也非常高。本研究進一步證實 NMN 可大幅降低小鼠因輻射所致的 DNA 損傷，衰老小鼠歷經一個禮拜的治療後，其細胞修復能力及與年輕小鼠無顯著差異，且沒有觀察到副作用。本研究的主要作者 David Sinclair 教授指出，這將是抗衰老藥物研究之進展中最接近臨床應用的一次，人類將可能因此延長 20% 的壽命，並於年老時更健康。第一期臨床試驗將在 6 月份開始，若試驗結果順利，可望於 2020 年提供人類治療。
輻射傷害有解？
美國 NASA 也對此相當關注，宇宙輻射導致太空人細胞加速衰老、罹患癌症機率大幅增加，不僅對於太空旅行者是嚴重的威脅，飛機航班的工作人員亦無法倖免；若 NMN 藥物成功上市，將計畫於 2030 年提供前往火星的太空人幫助他們對抗輻射所致的 DNA 傷害，長期暴露於輻射的化療病人也能因而受益。
NMN 的未來展望
不同於其他抗衰老藥物的使用途徑如 GDF11 (recombinant GDF11; rGDF11) 蛋白的注射，因 NMN 本身即為天然化合物，臨床試驗亦將 NMN 以食品的形式給予受試者食用，不論藥物臨床結果為何，若安全性無虞，將可能以「功能性食品」的角度切入市場，目前在美國亦有化妝品工業致力發展 NMN 的護膚品。雖然 NMN 並非萬能丹，無法完全抑制人體的老化，更不可能使人們「長生不老」，但老年時維持健康的日常生活、延長所謂的「健康壽命」，將極有可能實現；如此一來，不僅國家醫療資源和照護費用的支出減少，高齡的人們也能享有更好的生活品質，我想這就是科學研究對於人類社會最有價值的貢獻。
文 / Angela Chang
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參考文獻：
1. Li et al., Science 2017, 355:1312–1317
2. F. Mills et al., Cell Metabolism 2016, 24:795-806
3. https://www.sciencedaily.com/releases/2017/03/170323141340.htm
