胆固醇是维持是细胞膜结构的必要物质,更是制造荷尔蒙及合成维生素 D 重要的材料,进而调控正常细胞生长和增殖。癌细胞会自我合成或从外来环境摄取胆固醇,来满足本身对胆固醇的需求,进而促进癌细胞生长及转移。
近日,洛克菲勒大学(The Rockefeller University)研究团队发现,一种无法合成胆固醇的罕见肿瘤,它们依赖于从环境中吸收胆固醇,以及分泌角鲨烯(squalene)以改变细胞脂质特征并保护癌细胞免于细胞凋亡,该研究刊登于《Nature》。
该研究团队首先将 28 种不同类型的癌细胞置于缺乏胆固醇的环境中,然后发现 ALK+退化型大细胞淋巴瘤细胞(anaplastic large cell lymphoma, ALCL) 无法忍受该环境,原因在于它们无法自行合成胆固醇。接着,他们回顾胆固醇依赖细胞系的基因子据,他们发现该癌症缺乏与胆固醇合成有关的角鲨烯单氧酶(squalene monooxygenase),以至于癌细胞就会堆积角鲨烯,后者可作为胆固醇的前体。
对癌细胞来说,虽然无法制造胆固醇,应该是一件坏事,但该研究团队指出,角鲨烯能提高癌细胞的抗氧化能力,以适应环境中的氧化压力。
低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)受体为细胞吸收外部胆固醇的主要手段,因此该研究团队透过 CRISPR 遗传筛选剔除 ALCL 细胞的 LDL,使其无法获得营养而死亡。由于 ALCL 细胞对于化疗容易产生抗药性,所以他们认为,阻断胆固醇的疗法可望解决 ALCL 细胞化疗抗药性的问题。最后,他们也计划筛选其他癌症,期盼能找出类似的弱点,进而为后期开发多种新型抗癌疗法奠下基础。
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1. Nature, 2019; DOI: 10.1038/s41586-019-0945-5
2. https://www.rockefeller.edu/news/25180-researchers-discover-weakness-rare-cancer-exploited-drugs/
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