肿瘤如何转移及免疫逃逸?与伤口愈合和胚胎发育机制有关

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癌细胞有着永生的能力,也有着像干细胞百变的能力,称之为癌症干细胞。近日,史隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的研究团队指出,某些类型的癌症干细胞能透过正常胚胎发育和伤口愈合途径来促进其转移和逃避免疫系统侦测。

大肠直肠癌(CRC)的转移能力与伤口愈合机制有关

该研究团队发表于《Nature Cancer》期刊的一篇研究指出,会分泌 L1CAM 的大肠直肠癌(CRC)细胞(L1CAM+)具有类似人体自然的伤口愈合能力,进而启动肿瘤转移。正常的健康组织通常不会产生 L1CAM,但在大肠直肠肠道组织受损发炎或晚期转移性 CRC 通常会诱导 L1CAM。

其次,L1CAM 对腺瘤产生并非必要条件,但对于原位癌增殖、肝转移和化疗抗药性却是不可或缺的。其中,具化疗抗药性的 CRC 祖细胞从低 L1CAM 转向高L1CAM。

有趣的是,L1CAM 细胞与高 LGR5 干细胞样细胞部分重叠。为什么转移启动细胞会共享伤口愈合的生物标记?该研究团队解释道:“伤口是指我们皮肤上皮层完整性遭到破坏,通常彼此紧密连接以形成保护屏障的细胞突然与邻居分离。同样地,在转移过程中,癌细胞会与邻居脱离,并采取迁移行为到达新的位置”。

简言之,伤口修复程序使二种类型的细胞都能够在这种无锚状态下存活。第一种情况下,它允许细胞进入裂口并制造新的组织,对人类来说的确是一件好事。第二,它促使转移细胞能够分离并定居在新的目的地,这反而是非常糟糕的状况。

延伸阅读:表观遗传修饰抑制剂 反促使肺癌干细胞生成

肺原发性肿瘤具胚胎发育能力,躲避免疫攻击

另外一篇刊登于《Nature Medicine》期刊的指出,在特定肺原发性肿瘤(肺癌干细胞)有类似肺部受伤修复机制。人们在吸入烟灰或烟草时就会分化类似细胞类型。在肺部转移性肿瘤中,大多数肺癌细胞转变为类似于在胚胎发育过程中首先产生肺部的干细胞,这种这种低分化程度有助于转移性肺癌细胞在新的位置重新开始生长。

该研究团队透过单细胞 RNA 定序(single cell RNA sequencing, scRNA-seq)及算法分析 17 个样本的 40000 多个细胞发现,原发性肿瘤中的细胞类型与转移性肿瘤中的细胞类型明显不同。

先前研究指出,Sox2 是维持胚胎干细胞和神经干细胞多能性的关键因子。本研究发现,想要重新启动生长的肺癌细胞能活化且产生 Sox2,此时细胞具有胚胎干细胞的功能。但在成熟的转移性肿瘤中,大多由表现 SOX9 的肺癌细胞( SOX9+细胞)所组成。

另外,在易转移肺癌的小鼠模型中,面对能表现 Sox2 且具有胚胎干细胞功能的肺癌细胞( SOX2+细胞),免疫系统也不是好惹的,自然杀手细胞会容易侦测这种类型细胞,且进行攻击破坏。相比之下,SOX9+细胞的肺癌细胞比较不会被自然杀手细胞检测到。因此,SOX2+细胞必须快速转变为 SOX9+细胞,以躲避攻击,以至于大部分转移性肺肿瘤中的 SOX2+细胞很少,而富含 SOX9+细胞。

对付癌转移 从对付干细胞型癌细胞开始?

这二篇研究以另一个角度来探讨癌症转移的机制,同时也提供科学家和临床医师另一个治疗肿瘤转移的观点,即是杀死大部分转移性肿瘤的细胞的治疗可能不会阻止引起转移的细胞,而应思考如何对付这些具有干细胞性质的转移起始细胞(癌症干细胞),进而以 L1CAM、Sox2 或其他生物标记为靶点来开发新药物。

延伸阅读:癌细胞其实很懒惰!选择最舒服路径来转移

参考资料:
1. Nature Cancer volume 1, pages28–45(2020)
2. Nature Medicine volume 26, pages259–269(2020)
3. https://www.mskcc.org/blog/what-does-cancer-metastasis-have-do-wound-healing-more-you-might-think
4. https://www.mskcc.org/blog/shape-shifting-stem-cells-are-key-cancer-metastasis-and-immune-evasion

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