继首场讨论“基因治疗与再生医学法规趋势”的线上论坛后，由经济部产业技术司指导，财团法人资讯工业策进会科技法律研究所（资策会科法所）主办，基因线上协力承办之“2024 法规专题线上论坛”系列的第 2 场已于 8 月 7 日圆满举行，延续首场论坛的盛况，当日最高峰有近 400 人上线共襄盛举。论坛以“基因之声 ─ 核酸药物法规解析”为题，邀请到加拿大基因药物公司 Entos Pharmaceuticals 临床前研究部门主管 Jailal Ablack 博士和美国 mRNA 生技公司 Radar Therapeutics 执行长 Sophia Lugo 担任演讲嘉宾。
科法所法律研究员吕政谚博士在致欢迎词时提到，核酸药物未来有望成为个人化精准医疗的重要利器。加上 mRNA 疫苗在全球抗疫之战中大派用场，并因此赢得诺贝尔殊荣，凸显核酸药物拥有巨大发展潜力。事实上，全球核酸药物产业成长迅速，台湾也正急起直追，越来越多生技厂商参与其中，在药物发现、核酸合成、载体开发、CDMO 服务等领域建立技术平台和相关设施。因此，了解国际技术发展和法规议题，对于优化国内监管框架，并帮助台湾生技公司开拓全球商机至关重要。
迈入基因药物新世代，改良递送载体乃致胜关键
进入专家演讲环节，首先有 Jailal Ablack 博士讲解核酸药物的当前挑战和近期技术突破。他表示全球正迈向基因药物技术的新时代。然而，研发人员该如何把握正确时机、将药物传递至合适类型的细胞，仍然是有待突破的瓶颈，当中又引申出药物安全以及能否重复给药等方面的考量。目前常用于递送核酸药物的载体包括腺相关病毒（AAV）和脂质奈米颗粒（LNPs），可是两者在临床应用上均有其限制。前者虽然适用于多种器官或组织，但是它只能搭配 DNA 载荷，而且因为有触发免疫反应甚至细胞毒性的风险故难以重复给药；后者虽然可重复给药，但就只能搭配 RNA 载荷，而且 LNP 倾向于在肝脏积聚，使其适用范围受限。再者，Ablack 博士又指出，研究发现两款载体在高剂量下也有引发毒性反应的危险。由此可见，开发创新载体以截长补短，是核酸药物发展的关键突破口。
有鉴于此，Entos Pharmaceuticals 开发出一款名为 Fusogenix 的蛋白脂质载体（Proteolipid vehicle，PLV）。顾名思义，这款新型载体采用了取自融合性正呼肠孤病毒（Fusogenic orthoreovirus）的“融合相关小跨膜蛋白（FAST protein）”，搭配与传统 LNP 不同的脂质配方，让载体可轻易与目标细胞的膜融合，提升药物递送效率。Ablack 博士引用现有在小鼠和灵长类动物中进行的实验结果指出，Fusogenix 结合了 AAV 和 LNP 的优势，能搭配各种 DNA 和 RNA 分子载荷以及多元化的给药方式，并适用于包括中枢神经系统和消化系统在内的多种器官组织。此外，研究发现利用新载体递送药物，能够让核酸载荷在目标细胞中长时间表达，而且就算重复给药也不会引发免疫反应。由 Entos 的成功事例可见，透过针对现有载体的不足之处并加以改良创新，将有望实现精准治疗、提升治疗安全性和扩大适应症范围。
mRNA 为制药创新第 4 支柱，当前监管趋势与挑战值得关注
Sophia Lugo 执行长则是从监管角度出发，剖析现行美国 FDA 和欧洲药品管理局（EMA）的核酸药物法规框架和核准流程，并分享当中的趋势和挑战。她说：“我们已经迈入 RNA 世代，而 mRNA 亦已经成为‘生物制药创新的第四支柱（the fourth pillar for biopharmaceutical innovation）’，与小分子药物、生物制剂、以及细胞与基因疗法并列。”事实上，与疫情爆发前（2019 年）相比，处于研发阶段的药用 mRNA 在短短数年间由约 100 个暴增至逾 1,300 个。加上 mRNA 新冠疫苗的成功以及莫德纳的癌症疫苗进入临床 3 期，反映 mRNA 市场潜力惊人。
谈到核酸药物的监管议题，她提到当前其中一大难关是就算连美国 FDA 也尚未建立全面涵盖 mRNA 药物的具体法规指引，因此生技公司通常会参照针对生物制剂的法规，依其需求来推断该如何调整研发流程。在美国，目前大多数核酸药物由 FDA 属下的“生物制剂评估研究中心（CBER）”管辖。换句话说，核酸药物的核准申请过程与生物制剂大同小异。如满足特定条件，快速通道认定、突破性疗法认定、优先审查等资格也可适用。她以新冠疫苗为例，指出 mRNA 疫苗正好就是受惠于这些快速通道，使它们能快速地在抗疫前线派上用场，这个先例也可以为其他 mRNA 疗法的未来监管策略提供参考。
站在生技公司管理层的角度，Lugo 执行长认为及早与监管机构建立联系，对于有效应对监管复杂性、确保新药符合疗效和安全性指标至关重要。目前 FDA 和 EMA 都设有早期对话机制，例如临床前咨询会议和快速审批计划，也可以提供科学建议和技术支援。因此她建议生技公司善用这些配套措施，借助专家经验加快研发进程。此外，她又提到 FDA 于 2024 年 5 月提出的“平台技术指定（Platform Technology Designation）”计画，新计画旨在简化审核程序，加快审核已知适用于多种药物且可重复使用的技术（称作“平台技术”），减少时间和资源的浪费。虽然例如载荷修饰、 LNP 载体等在核酸药物研发中采用的技术是否可以纳入其中，至今仍存在相当争议，但是 FDA 在制订计画的过程中愿意听取业界意见，也算是令人鼓舞的进展。
另一个新突破是 FDA 于 2024 年 1 月更新了人类基因治疗产品的业界指引。新版本指引同样适用于 mRNA，它允许生技公司在非临床阶段以体外研究或电脑模拟（in silico）来取代动物体内研究，并以所得的资料来争取监管机构认可。此外，只要产品符合特定要求，将同样合资格申请加速核准（Accelerated approval）。新指引能大幅减少开发成本并缩短临床开发时间，可算是核酸药物领域的重大胜利。
迈入核酸药物崭新领域，专家畅谈监管议题与热门适应症
进入专家对谈环节，Ablack 博士首先形容核酸药物是“未知的崭新领域（uncharted waters）”。有鉴于此，厂商宜及早与相关单位沟通。他以 Entos 与加拿大卫生部互动的经验为例，指出透过资料导向的方式，在研发早期就与监管机关讨论实验模型和所得的数据，对于解决对方在药品制造和安全性方面的疑虑大有帮助。Sophia Lugo 执行长则提到，监管单位向来极为重视病人安全，所以厂商须提供清晰有力的数据，以引证核酸疗法的疗效和安全性。她又提醒与会者，由于核酸药物在监管方面缺乏既定参考点，面对种种未知之数，投资人往往倾向回避风险。所以厂商宜更小心谨慎，不仅要及早与监管机构接触以争取其信任，也要尽量展示新药由研发通往核准的明确路径，让投资人安心。
谈到核酸药物的发展趋势，2 位讲者不约而同认为肝脏疾病是目前的市场焦点所在，而中枢神经系统适应症也愈来愈备受注目。前者是因为要将核酸递送至肝脏相对较为容易，研发门槛也因而较低；而后者虽然要面对难以跨越的血脑屏障，但考虑到靶向药物递送技术日益进步，加上以阿兹海默症为首的神经系统疾病仍存在大量未获满足的医疗需求，因此有不少生技公司正跃跃欲试要挑战这个领域。Lugo 执行长又补充说，除了传染病、肝病和神经系统疾病之外，自体免疫疾病也是一个颇具潜力的领域。
核酸药物监管研发挑战重重，专家深入对谈交流可行策略
Ablack 博士认为核酸药物研发主要面对 2 大瓶颈。首先是大众的误解和迷思，不少人担心药用核酸会与细胞本身的基因组融合，引发不良后果，这样的成见难免窒碍核酸药物技术的进步。他指出过去数十年来累积的大量临床试验资料显示，发生 DNA 整合的风险甚至低于人类自身的基因突变率。但是要打破根深柢固的迷思，还是有赖准确的科学沟通以及资料导向的策略。另一大挑战是药物的受众往往是罹患严重疾病、身体极为虚弱的病人（例如罕病或晚期癌症病友）。因此他建议厂商宜以最低有效剂量为基础谨慎给药，尽量降低安全风险。
Lugo 执行长认同当面对体弱病重的受试者时，研发人员应格外注意用药安全。厂商也需要透过清晰沟通来厘清病人和医师的误解，以赢取他们的信任。另外她亦指出，目前各主要监管机关对核酸药物的法规框架仍未建立充分共识，尤其是对“活性成分”的定义仍存在明显差异，这种不确定性恐会令生技公司感到无所适从。
2 位讲者也对台湾和亚太地区的医药政策制订者提供个人见解。Ablack 博士强调，鉴于核酸疗法仍然非常新颖，监管机构宜抱持弹性和开放的态度来应对，让生技公司在研发早期已能与之联系和分享资料，从而及早发现潜在问题并对症下药。再者，透过建立大型匿名资料集，有助研发人员掌握核酸在不同族群中的体内表达情况，从而解答关于药代动力学、药物疗效和安全性的关键问题。
Lugo 执行长则指出，各国监管机关应就核酸药物的法规政策作出协调，以减少生技公司要面对的不确定因素。再者，了解个别地区的药物监管程序与病人族群状况核酸厂商开拓新市场的成功关键。针对台湾市场，她表示留意到台湾的监管机构会提供临床前咨询会议、法规咨询服务和模组批次审查机制等配套措施，不仅为生技公司开通早期沟通的门路、帮助他们了解新药药证的申请要求，也可以成为其他新兴市场的借镜。她建议厂商可以锁定一些具影响力的临床医师和专家，及早与他们接触交流，凭借他们在医疗前线的宝贵经验，不但能掌握如何应对监管机关的查询和审核，也能使临床试验和申请核准的过程更为顺畅。
总结整个论坛，面对核酸药物这个潜力强大却充满未知的全新领域，要建立完善的法规框架、推动新药精准而普及的应用，对监管机关和生技公司而言都是莫大的挑战。随着核酸药物及其相关技术持续发展，双方需要及早对话确保资讯流通，并在创新和安全之间取得平衡。这样才能使投资人和制药大厂更加放心挹注资金，并加快从基础研究到临床应用的转化，让核酸药物确实惠及医疗需求未获满足的病人。
系列余下 2 场线上论坛将分别安排于 8 月 21 日及 8 月 28 日举行，详情如下：
第 3 场：智慧药学 — AI 与数位科技的制药创新；8/21（三）下午 2:00 – 3:30
第 4 场：医疗科技评估新视野 — 国际 HTA 前瞻策略；8/28（三）下午 2:00 – 3:30
各场论坛即将开放报名，费用全免，欢迎各位业界先进踊跃参加。相关最新消息请密切留意资策会科法所或基因线上官网。
延伸阅读：资策会科法所线上论坛系列（一）：国际专家畅谈基因治疗与再生医学法规趋势©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因线上版权所有 未经授权不得转载。合作请联系：[email protected]
