守护人体的免疫哨兵： cGAS 分子结构首次曝光

科学家于 2012 年发现一个人体免疫反应的关键哨兵——环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS），它能侦测外来和癌症 DNA 的存在，并且诱导引起身体防御的讯息传递。但科学家对其结构和关键作用仍然不清楚。

近日，由哈佛医学院附属 Dana-Farber 癌症研究所组成的研究团队首次解析了人类 cGAS 的结构，以及它如何标靶特定的外源 DNA，并且区分人类与其他哺乳动物的 cGAS 差异，使它成为人类独有的功能蛋白，该研究刊登于《Cell》。

该研究团队表示，cGAS 通常在细胞中处于休眠状态，但是一旦 cGAS 感觉到细胞核外存在 DNA，它就会产生另一种化学物质 cGAMP，cGAMP 可作为触发先天免疫反应的第二传讯分子（second messenger，或称第二信使），进而引发一种分子讯息传递反应，提醒细胞异常存在 DNA。最后，在其反应结束时，细胞会进行修复，若损坏无法修复，细胞就会自我破坏。因此，细胞的健康和完整性取决于 cGAS 能够区分无害的 DNA 与外来 DNA 或细胞损伤和压力过程中释放的自身 DNA。

对此，该研究团队 Wen Zhou 博士后研究员表示，这是一种人体很好的平衡机制，可以使免疫系统保持平衡，因为过度活跃的 cGAS 能引发自身免疫反应或自身攻击，反之，若 cGAS 不表现而未能检测到外源 DNA 可能导致肿瘤生长和癌症。

他们也更进一步利用与 cGAS 相似结构功能的霍乱酶（cholera enzyme）在细菌中重建人和小鼠 cGAS 的功能。其次，设计了一种嵌合或混合形式和包含人和小鼠的遗传物质的 cGAS。然后，他们比较了杂交 cGAS 辨识 DNA 对抗完整小鼠和完整人类蛋白质的能力。接着，他们观察了不同类型 cGAS 之间的活化模式，逐步缩小三者之间差异 DNA 活化的关键差异。结果显示，在人和小鼠的 cGAS 中，虽然有 116 个胺基酸有所差异，而其中只有二个胺基酸能解释 cGAS 功能的改变。实际上，人类 cGAS 能高精度地辨识长链 DNA，而忽略短片段 DNA。相反，小鼠 cGAS 则不能区分长链 DNA 和短片段 DNA。此外，负责感知长链 DNA 和耐受短 DNA 的二种胺基酸仅在人类和非人类灵长类动物中发现，例如大猩猩，黑猩猩和倭黑猩猩。

在最后一组实验中，该研究团队使用了 X射线晶体学的可视化技术解析出人类 cGAS 的活性形式的原子结构，并且揭示了其精确的分子变异，使其能选择性及专一性地与长链 DNA 结合，同时忽略短片段 DNA 。

解析 cGAS 分子结构及其功能和应用。（来源：Cell, 2018 DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.026.）

该研究资深作者 Philip Kranzusch 助理教授表示，人类 cGAS 的结构和作用机制一直是免疫学和癌症生物学中的关键缺失片段，但他们的研究结果补足该重要差距，更重要的是，能为小分子药物的设计提供关键讯息，使得药物能标靶人类蛋白质的独特结构特征，也有望提高目前正在开发的 cGAS 调节药物治疗癌症的准确度，因为一些正在开发的实验性免疫疗法主要以来小鼠 cGAS 的结构去设计，其与人类 cGAS 结构有重要的差异。

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参考资料：
1. Cell, 2018 DOI: 10.1016/j.cell.2018.06.026.
2. https://hms.harvard.edu/news/guardian-cell