T 细胞吃什么来抗癌？免疫检查点受体角色？—AACR 2021 精华

狡猾的癌细胞已经进化出多种躲避 T 细胞攻击的方法。但人类也不甘示弱，开发出 CAR-T 细胞和免疫检查点抑制剂来帮助 T 细胞重新活化，破解癌细胞保护网，来对抗癌症。

了解癌细胞与 T 细胞之间的交互作用可以帮助人们开发新的疗法。在 AACR 2021 大会中，也邀请几位科学家一起探讨癌症中的 T 细胞。

T 细胞吃什么来抗癌？

影响 T 细胞活化的因素之一是新陈代谢。当 T 细胞被活化时，它们会转换为合成代谢，活化讯息传递直接导致营养吸收，因此了解肿瘤微环境中不同细胞的养分利用率，可以帮助开发新疗法。美国范德堡大学（Vanderbilt University）医学中心的 Jeffrey Rathmell 博士探讨了营养不良是否会导致 T 细胞功能障碍。

美国范德堡大学医学中心 Jeffrey Rathmell 博士

他观察到，随着葡萄糖和麸酰胺酸（glutamine）等生物标记的减少，CAR-T 细胞的代谢活性会随着时间的推移而降低。另外，从肿瘤中提取的 T 细胞在代谢上发生了改变，这些都导致了功能缺陷。但是，并非所有肿瘤的葡萄糖含量都低。在没有低葡萄糖的肿瘤中，造血细胞比癌细胞吸收更多的葡萄糖。有趣的是，巨噬细胞消耗的葡萄糖最多，紧随其后的是 T 细胞。令人惊讶的是，癌细胞比免疫细胞消耗更多的麸酰胺酸和脂质作为能量。

这些观察结果对于使用氟化去氧葡萄糖正子造影（FDG-PET）对肿瘤成像非常重要，因为葡萄糖被用作生物标记，并且它可能在很大程度上反映发炎性成分，而不是癌细胞的活性。未来，研究团队有必要进行进一步的研究，以了解肿瘤中的营养利用率。

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免疫检查点受体是 T 细胞存活必要关键，但不影响作用型 T 细胞功能

肿瘤细胞能透过诱导免疫抑制或衰竭来逃避 T 细胞和其他免疫细胞攻击，但人们仍不清楚在肿瘤发展过程中，T 细胞功能障碍表型如何进展。Memorial Sloan Kettering 癌症中心的 Andrea Schietinger 博士专注于表征导致 CD8 T 细胞功能异常的表型和功能变化。

Memorial Sloan Kettering 癌症中心 Andrea Schietinger 博士

她发现，在肿瘤发生早期，T 细胞表现 PD1 和 LAG3 等免疫抑制性受体，并失去作用型功能（effector funtion），但这些细胞得以拯救。在晚期肿瘤发生中，这些生物标记的表现和作用型功能的丧失更加严重，并且在此阶段，这些细胞是不可重编程的。然后，她确定转录因子 TOX 在功能紊乱的 T 细胞中高度表现，以反应慢性抗原刺激，并且不会影响肿瘤微环境对 TOX 的促进。

T细胞中 TOX 的耗竭会导致 3 个令人惊讶的结果：
1. TOX 基因敲除的 T 细胞降低了免疫检查点受体表现。
2. TOX基因敲除的 T 细胞比免疫检查点受体高表现的细胞更快死亡。
3. 免疫检查点受体的减少不能恢复 T 细胞的抗肿瘤功能。

总结以上，该研究指出 PD1、LAG3 和其他免疫检查点受体对于 T 细胞存活是必需的，但不影响作用型 T 细胞功能。未来，有必要进行进一步的研究，以了解如何影响作用型 T 细胞功能。

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T 细胞与不同免疫检查点受体之间的交互作用

科学家会设计一种含有成孔蛋白和细胞毒性分子的颗粒，让 T 细胞送至免疫突触，也就是这 2 种细胞之间的连接点，来诱导癌细胞死亡。

Genentech 的 Ira Mellman 博士使用一种聚焦离子束扫描式电子造影（FIB-SEM）来更好地了解免疫突触中的障碍。他们发现，肿瘤细胞试图透过萌芽其具有孔的膜部分来防御 T细胞攻击。透过抑制用于膜发芽的 ESCRT 蛋白，T 细胞能更有效地杀死癌细胞。

Genentech 的 Ira Mellman 博士

对癌症的免疫反应中，T 细胞有几个有几个潜在的限速步骤，包含从复制到激活化，再到精疲力尽。该研究团队发现，在肿瘤微环境中，表现 PD-L1 的树突细胞控制 T 细胞活性和肿瘤生长，这显示免疫检查点受体可能在复制步骤中活化，并影响 T 类干细胞记忆细胞（ T stem-like memory cells）。

再来，经过他们更深入的分析发现这些细胞表现 PD-L1，并且仅表现一种抑制性受体 TIGIT。 TIGIT 是 CD226 的负调控子。它透过与 CD226 的配体结合来阻止 CD226 的活化。另外，他们发现 PD-1 也会抑制 CD226 的活化。PD-1 和 PD-L1 交互作用活化了 Shp2，然后阻止了抗肿瘤因子 CD28 和 CD226。

根据这样的结果，他们在一项第 2 期临床试验中，使用 tiragolumab
（anti-TIGIT）和 atezolizumab（anti-PD-L1）治疗非小细胞肺癌患者后，结果可提升患者的无恶化存活期（PFS）。

尽管有必要进行更进一步的临床试验，但这些证据显示，了解检查点途径的作用和交互作用的重要性。

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参考资料：https://geneonline.news/en/t-cells-and-cancer-uncovering-the-unknowns/