2017 年台灣婦產科醫學會年會，於 3 月 18-19 日在台北圓山飯店盛大舉辦，近千位婦產科專科醫師、學者專家與生技醫療業者齊聚一堂，就生殖醫學、產前染色體篩檢、乳癌 / 卵巢癌基因檢測 / 篩檢等領域的最新臨床進展進行學術交流。由於產前染色體篩檢和試管嬰兒 (IVF) 的臨床需求大幅成長，現場醫療專家們也開始對於染色體缺失 / 重複的臨床篩檢成效與必要性展開熱烈討論。以下為大會精彩重點彙整：
染色體片段缺失重複 有臨床篩檢之必要
國立成功大學附設醫院婦產部 郭保麟 教授指出，胎兒發生染色體缺失 / 重複的機率與最常見的染色體疾病唐氏症 (1/800) 相當，但與唐氏症不同的是，染色體缺失 / 重複的發生率與孕婦懷孕的年齡無關，非高齡產婦也有約 1/800 的機會懷有染色體缺失 / 重複的胎兒。根據研究顯示，有 2.5% (96/3,822) 羊膜穿刺的核型分析結果正常，但胎兒卻帶有染色體缺失 / 重複，傳統上這些微小的染色體缺失 / 重複必須仰賴羊水染色體基因晶片 (aCGH 或 CMA) 來做檢查，但現在也能透過非侵入性胎兒染色體基因檢測 (NIFTY PLUS) 的方式進行篩檢。郭教授強調，以發生率而言，染色體缺失 (Chromosomal Deletion) / 重複 (Duplication) 的確有進行篩檢之必要。根據美國醫學遺傳學暨基因體學學會 (ACMG, American College of Medical Genetics and Genomics) 臨床指引指出，已有一些特定的染色體缺失 / 重複 (例如：1p.36 缺失症候群、小胖威利症候群、天使症候群、貓哭症候群等) 可以透過非侵入性胎兒染色體基因檢測 (NIPT/NIFTY PLUS) 進行篩檢。
成大附設醫院婦產部 郭保麟教授
最後郭教授特別提醒，產前染色體檢測不應該過度標榜提供全基因體 (23 對染色體) 檢驗，因為會大幅提高偽陽性的比例造成臨床困擾，應該僅針對一些特定項目的 chromosomal deletion syndrome 才有意義，檢測機構更必須有義務提供臨床驗證數據，做為臨床篩檢的基礎。
百萬例 NIPT 的臨床經驗 陽性預測率為篩檢關鍵
華大基因研究院 (BGI Research) 母嬰健康研究所副所長 陳芳 博士表示，目前 BGI 在全球收案總數已達 180 萬例，一般較常見的染色體異常：唐氏症 (T21)、愛德華氏症 (T18)、巴陶氏症 (T13) 都已能夠精準進行常規篩檢，同時發現 NIPT 也能篩檢出其它常染色體異常、染色體缺失 / 重複、單基因遺傳疾病甚至孕期的母體腫瘤 (Maternal tumor)。臨床研究數據顯示，採用 NGS 平台的全基因體定序 (Whole Genome Sequencing) 方法所檢測出陽性的染色體缺失 / 重複案例，陽性預測率 (PPV) 能達到 60% 以上的水準 (樣本數為 175,393 例)。而採用目標 SNP 定序 (Target SNP sequencing) 分析法檢測的 61 例驗證案例中，11 例為真陽性、50 例為假陽性，陽性預測率 (PPV) 約 18~42% (樣本數為 21,948 例)。
華大基因研究院 (BGI Research)母嬰健康研究所副所長 陳芳博士
陳博士說明，目前 BGI 的非侵入性胎兒染色體基因檢測 (NIPT/NIFTY PLUS) 能偵測到 > 5~10Mb 以上的染色體缺失 / 重複，敏感性 (Sensitivity)：96.67%、特異性 (Specificity)：99.32%、陽性預測率 (PPV)：82.86%，若是 < 5Mb 的染色體缺失 / 重複則仍然還在研究階段，不宜提供臨床篩檢使用。另一方面，雖然目前研究顯示非侵入性胎兒染色體基因檢測 (NIPT/NIFTY) 已能透過特定區域深度定序 (300X) 偵測出單基因遺傳疾病，但因為費用昂貴，尚未成為常規的臨床檢查項目。最後陳博士提到，華大基因 (BGI) 自主開發的 BGISEQ-500 NGS 基因定序平台，能以更經濟、便捷的技術支援臨床醫療的需求。
全基因定序 NGS 平台 失敗率低於 SNP based NIPT
來自 Illumina 的遺傳諮詢師 Jake Massa 則提到，目前全球 NIPT 公開發表的臨床數據有 99.7% 來自於 Illumina 的 NGS 基因定序平台，包括臨床數據量前三大的檢測單位 Sequenom (293,243 例)、BGI NIFTY (168,655 例) 和 Verifi (113,561 例) 都曾使用，而僅有 Ariosa (現已被 Roche 併購) 的 Harmony test (1677 例) 和英國 Premaitha (684 例)，是分別使用 Affymetrix 晶片平台和 Ion Proton NGS 基因定序平台。在眾所矚目的染色體片段缺失 / 重複篩檢方面，Jake Massa 說明目前 Illumina 的 NIPT 已能提供 6 項常見的染色體缺失疾病，整體的陽性預測率約為 37.1%。然而，在臨床檢測失敗率方面，使用全基因體定序 (Whole Genome Sequencing；WGS) 的 NIPT 為 1% 以下，明顯低於 SNP based NIPT 的 4%，大幅降低臨床篩檢的困難。
Illumina 遺傳諮詢師 Jake Massa
NGS 應用於胚胎著床前染色體基因篩檢 (PGS) 已形成共識
國立台灣大學附設醫院婦產部 陳信孚 教授說明，胚胎著床前染色體基因篩檢 (Preimplantation Genetic Screening；PGS) 從最傳統的螢光原位雜交 (FISH) 、PCR based 方法、染色體晶片 (aCGH) 或 SNP 晶片到最新發展的次世代基因定序 (NSG)。傳統 FISH 因為解析度較低，耗費大量人力，已逐漸式微。PCR 方法的優點在於費用低廉且反應快速，但卻無法精準檢查胚胎染色體嵌合 [註] 的狀況，臨床應用較為侷限。SNP 晶片能偵測到 40% 的胚胎染色體嵌合 (Mosaic)，傳統aCGH 則必須要胚胎染色體嵌合比例達到 50% 才能檢查出來。目前最新的 NGS 平台因為較為靈敏，最低能偵測到 20% 的胚胎染色體嵌合，精準度也與 SNP 晶片和 aCGH 達到相同水準。
註：胚胎染色體嵌合（Chromosome Mosaicism）：是指受精卵在開始分裂的過程中，出現染色體正常細胞和染色體異常細胞 (染色體可能多一條、少一條或重新排列) 混合在一起的情形，導致發育成的個體可能罹患染色體異常疾病，如唐氏症（Down’s syndrome）、透納氏症（Turner’s Syndrome）等。
台大醫院婦產部 陳信孚教授
林口長庚醫院婦產部生殖內分泌科 吳憲銘 醫師指出，傳統的 PCR 和 FISH 方法是取 Day1 或 Day3 的受精卵細胞作分析，除了僅取樣單一細胞無法檢查出胚胎染色體嵌合，還有可能造成胚胎損傷導致胎兒發育缺陷。目前的趨勢是傾向在胚胎 Day5 ~ Day6 囊胚期 (Trophectoderm) 再取樣數個細胞，透過 aCGH、SNP 晶片或次世代基因定序 (NGS)，可更精準分析篩檢出染色體異常或嵌合的胚胎。根據目前臨床研究顯示，胚胎著床前染色體基因篩檢 (PGS) 可顯著增加試管嬰兒 (IVF) 的胚胎著床 (植入) 成功率，並降低流產率，但能否確實增加胎兒的活產率 (Live Birth Rate) 則尚待更多的臨床數據驗證。吳醫師最後總結，胚胎染色體異常確實會增加第一孕期的流產風險，運用次世代基因定序 (NGS) 的 PGS，比傳統 aCGH 更有效篩檢出胚胎染色體嵌合 (Mosaic) 胚胎，避免植入異常胚胎造成的高度流產風險。
林口長庚醫院婦產部生殖內分泌科 吳憲銘醫師
自 2011 年開始發展至今，非侵入性胎兒染色體基因檢測的臨床應用已經相當明確，早在 2015 年就被美國婦產科醫學會 (ACOG) 臨床指引列入常規臨床篩檢項目，中國 CFDA 和歐洲的 CE 認證 (CE marked) 更已接連於 2014 (BGI) 和 2015 年 (Premaitha) 核准臨床使用，美國 FDA 是否有可能在今年或不久的未來也跟進核准非侵入性胎兒染色體基因檢測 (NIPT/NIFTY) 的臨床應用，相當值得期待。胚胎著床前染色體基因篩檢 (PGS) 則是另一個極具發展潛力的 NGS 基因定序臨床應用，隨著婦產科醫學會的臨床醫師們逐漸建立共識，未來將有可能成為試管嬰兒 (IVF) 療程的標準輔助檢查項目。
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