未来医学的基础建设 沈志阳谈《台湾人体生物数据库》

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人物专访 ―《台湾人体生物数据库》执行长沈志阳博士

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中央研究院生物医学科学研究所 研究员
学历:Ph.D. Univ. of North Carolina at Chapel Hill, USA

自古以来,长生不老一直是人类所向往的,随着医学进步,现在可以透过基因窥见某些疾病产生的原因以防患于未然,但有些慢性病或常见疾病,需要大量的基因子据才能解读,有鉴于此,许多国家已开始推行生物数据库 (Biobank) 计划,蒐集数以万计的基因资讯,进行大规模的跨世代研究,不仅有助于改善疾病的治疗与预防策略,亦可降低医疗成本。目前,台湾正积极建立本地生物数据库,基因线上很荣幸访问“台湾人体生物数据库 (Taiwan Biobank)”的执行长沈志阳教授,浅谈生物数据库的重要性和发起此计画的心路历程。

个人化与精准医疗成主流 生物数据库意识抬头
现在医学界最热门的个人化治疗 (personalized medicine) 或是精准医疗 (precision medicine) 都强调针对每个人不同的基因背景 (genetic background),提供适合的疾病预防方法或治疗策略。其中,“个人化治疗”是从民众的观点出发,而“精准医疗”是从医师或公共卫生的观点来看,基本上都诉求同一件事:提升疾病治愈率和减少医疗资源浪费。

传统的遗传疾病比较容易研究,只要注意少数几个基因即可,甚至不用考量环境因素,但高血压、糖尿病以及一般的癌症,牵涉到数以千计的基因,也必须考虑复杂的环境因子,所以要解开这些谜题,需要蒐集大样本 (large sample size) 的基因资讯和进行长期追踪 (long-term follow-up)。样本够大才有机会把不同的基因环境因子蒐集完全,并且必须经过长期观察才可以有效分析环境、
饮食、基因等与慢性疾病交互作用的关系。

目前全球都已建立大型的生物数据库,中国有51万人的数据库,日本30万,韩国30万,马来西亚10万,英国50万,欧巴马总统也表示美国要建立一百万人的基因数据库。台湾的生医研究领域虽然表现突出,但若要赶上世界的脚步,必需也想办法建立大型数据库,不单可以提供国家医疗政策上有价值的资讯,更是全民的福祉。

台湾人体生物数据库 (Taiwan Biobank) 的重要性
自2012年开始,中研院受行政院委托启动台湾人体生物数据库 (Taiwan Biobank) 计画,预计花费十二年来建立数据库,除目标邀请20万一般民众参与外,亦将邀请10万名病人参与。目前已在全台设置近三十个驻站,由同仁到各地区对民众说明 Taiwan Biobank 的重要性,邀请一般民众参与参与。除了蒐集 30ml 静脉血与 15ml 尿液,还有全面性的问卷调查等,因为我们不晓得目前看起来健康的民众,二十年后是否依然如此?因此一开始就要把资料蒐集完整。

台湾拥有良好的临床诊断以及公共卫生水准,还有全民健保可以协助长期追踪资讯收集,但若要领先全球,在某些常见疾病的研究上要有重大突破,探讨为什么有些乳癌病人可以活二十年以上,有些人却只有五年? 而同样的治疗方式,为什么不是所有的患者都有效? 这就是设立 biobank 的主要目的,一般民众所提供的检体与资料,可进行长期观察来了解疾病发生的原因;而十万名病人的检体与资料则帮助我们了解疾病发展以及治疗情况。

所有蒐集到的资料都会开放给全国的医学研究人员、专家学者等来提出申请,把研究从过去的假设导向 (hypothesis-driven) 推进到技术导向 (technology-driven),虽然成本增加,但一次可以观察大量的基因,让研究成果更准确。另外,有些研究无法单靠科学家、医师们来独立完成,都可以透过 biobank 来取得。我们会针对大众需求提供有用的资讯,例如DNA的部分,我们设计了一个有65万点的chip,现在已完成大概一万五千人的基因型鉴定资料 (whole-genome genotyping),全都对外开放,还有甲基化、DNA萃取、RNA定序、蛋白质体学等,甚至未来在其他地区,譬如高雄的污染比较严重,也许今年开始设置四、五个驻点专门蒐集重金属暴露的资料。再者,国外研究针对华人的资料并不多,所以这就是为什么华人要建立属于自己的 Biobank,就像是国家为公共卫生和民众健康所作的基础建设,以长远来看,对医疗体系是非常有帮助的。

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延伸阅读:集合众人的力量 生物数据库(Biobank)共享时代来临

推广台湾人体生物数据库的甘苦谈与未来工作推动重点
其实台湾早在 2003 年即有设置 Biobank 的想法,跟英国的 UK Biobank 几乎同时,但意外引起社会科学界提出侵犯隐私权和图利的疑虑,所以从 2003 年到 2012 年间与各界不断地沟通,最后在2010年立法通过后才开始施行。
在计画推行刚开始,同仁们到社区去办说明会,那时民众觉得陌生,不太敢参与,三年后我们建立了信用,现在已有五万七千多名参与者。虽然目前仍有许多尚待克服的问题,例如偏乡和原乡地区驻点、长期追踪样本资料流失率、以及全民健保连结等,一路走来十分艰辛,但我们都勇敢面对。

1.行动驻点 深入偏乡
偏乡地区碍于成本,无法设置驻站,因此改用车子当行动驻站,除了把触角深入更偏远的地区,还可以当天送回台北做分析。至于离岛,金门人的基因是传统闽南人的代表,相当具有研究价值,在今年会进行洽谈,只是要先请地方意见领袖加强宣导,否则即使拿着中研院的公文也可能会遭到怀疑。

2.原乡地区的推广 人权议题须找到共识
原乡地区更加保守,无法让我们到当地去推广,不过感谢许多原住民的努力,像阿里山乡乡长就希望我们赶快去,但也有认为 Biobank 要到原乡必须征得群体同意,但是“如何执行群体同意的机制”却难以获得明确共识,反而原乡的民众和民意代表都很心急,希望政府早一点照顾当地居民的健康。值得高兴的是,2014年有原住民同胞自行前往驻站想要参与,基于宪法人人平等,我们不会拒收,这是很大的突破,不然以前连他们来都要拒绝,反而让原住民觉得自己遭到歧视,所以象牙塔里的人和一般民众的想法有时不太一样。

3.参与者追踪流失的问题
参与者每二到四年会回来一次,现在五万六个人当中,2014年已有三千人开始第一次的 follow-up,雪球会愈滚愈大,希望到 2024 年能建立完整的数据库。所以在长期追踪的过程,我们会针对流失的资料作适时补足与调整,最重要的还是希望全台湾能好好运用这些珍贵的资料。

4.一般民众是否能取得检测资讯?
即使对民众的基因表现,已有预测模型 (prediction model) 产生,但若尚未取得验证是不会率先公布的。例如 2015 年 10 月的记者会,我们找到七个台湾人的 type II diabetes 基因,但都要经过完整的验证程序,找出预防策略,才能向民众说明,不然容易造成恐慌,这是 Taiwan Biobank 的责任。

5.民众拿到检验报告时, Biobank 是否会提供咨询人员?
目前因为 Taiwan Biobank 的人员不是临床医师,不能做诊断,而且若民众问该去看哪位医生?那就更牵涉到利益冲突。所以 Taiwan Biobank 不会做任何的医疗介入。

6.基因相关研究人员可以使用Taiwan Biobank的资料吗?
当然,非常欢迎他们来使用我们的数据库,现在有台湾版的 1000 Genomes,包含一万二千个人全基因表现型 (whole-genome genotyping),所以除了向一般民众推广外,医学中心、医院的推广我们也非常卖力。 韩国现在推出新基因定序 (de novo sequencing),已登上《Nature Genetics》,但两年后会有更新的技术,所以希望国内专家学者尽快申请运用研究,才能呈现出 Taiwan Biobank 的价值,不仅是为了个人化或精准医疗,基本的科学研究也派得上用场。

7.听说今年有两万人要参与 Biobank,如何报名参与?
目前采取说明会优先的方式,由同仁到各地举办说明会,邀请有意愿的民众参与;若是其他报名方式,网络名额目前已满,电话报名则要等更久,估计要半年以上才能排到。在英国,问卷是透过平版电脑填写,因为他们认为基因最重要,环境次之,可是我们认为环境因子,尤其饮食习惯对台湾人的健康影响很大,甚至跟慢性疾病有关,所以这些环境因子都必须采取严谨的方式调查清楚,相较起来比较花时间。

8.追求资讯共享,希望连结全民健保
面对庞大的个案数,如何得知二十万的民众当中谁会得病?惟有透过和健保数据库作连结,才能事半功倍地了解民众健康的改变,对长期疾病的研究也有所助益。

个人化和精准医疗强调的是基因,但现在我们获得民众的基因表型 (phenotype)方式,却是在每两年民众回来时,询问他过去两年的健康状况,依照他们的回忆来建档,这实在不是个好方法。如果能与健保资料连结,将能获得即时的资料更新,若同时是 Taiwan Biobank 的参与者,马上就可以获得即时的健康资讯。可以识别个人的身份证字号等资料,除了受到法律的保护,也不会提供给使用者,专家学者申请取得的检体或资料皆已匿名化。此外,Taiwan Biobank 也更积极取得国际上的肯定,通过 BS10012 个人资料管理之认证,更可确保其流程之完整,不致使个资外泄。

台湾最大优势就是全民健保,国际上已有很多研究运用健保的资料,但我国的全民健保缺少基因的讯息和定序技术,若能结合 Taiwan Biobank 数十万人的基因资料,运用大数据作分析,将能让研究更符合经济效益,可以协助更多专家、学者从事病理、生理等医学研究,钻研个人化医疗及精准医学,不单可以提供国家医疗政策上有价值的资讯,更是全民的福祉。因此 Taiwan Biobank 与健保数据库连结是我们的目标。

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