本庶佑教授谈癌症免疫疗法未来关键

免疫检查点研究（PD-1 与 CTLA-4）大师，本庶佑 (Tasuku Honjo) 与 James P. Allison 教授在 2018 年获得了诺贝尔生理和医学奖殊荣，证实了利用人体免疫系统来对抗癌症的积极可行性。过往数十年中，无数研究者期望善用免疫系统对抗慢性疾病与癌症，让身体的自然防御机制成为抗癌利器，但这些活化并活用免疫系统的研究数年来都未能成功。直到免疫检查点 CTLA-4 与 PD-1 分子被发现，才解开了免疫系统活化与抑制的双向调控路径，也揭露肿瘤细胞如何利用表现 PDL-1 与 T 细胞上的 PD-1 结合，启动“煞车系统”躲避杀手 T 细胞攻击。

Tasuku Honjo 教授与 James P. Allison 教授
（翻拍自 Tasuku Honjo 演讲）

今日 (7/22)， 2020 亚洲生技大会 (BIO Asia-Taiwan) 邀请本庶佑教授在开幕专题演讲以视讯演讲方式，分享“癌症免疫疗法未来趋势”。

免疫疗法的发展因为“煞车”而有了不同

免疫细胞是人体自然演化的防御系统，所以能够减少抗癌过程中的恶性反应，并且能够适用在各种种类的癌症上，这项推测从 1970 年就被提出，但迟迟未被验证。直到 1995 年当研究人员将焦点从如何活化与刺激免疫系统，转移到如何控制免疫系统的抑制机制，免疫疗法才有了大进展。

研究厘清了两个重要的“煞车机制”，分别是免疫抑制剂 CTLA-4 与 PD-1 分子途径，透过一个快速剧烈与一个缓慢稳定的“煞车”，T 细胞与其他免疫细胞在人体内受到严谨的调控。以 CTLA-4 与 PD-1 作为目标，从 2014 年开始已经陆陆续续有相当多相关临床试验开始进行，以抗体来调控免疫系统对癌细胞进行攻击。驱动人体免疫系统攻击肿瘤能够有效降低恶性反应，更能不分类别的应用在各种不同的癌症上。在临床上免疫疗法在停用药物后，疗效的持续性更比一般药物更强，让免疫癌症治疗的可行性大大增加。

即便如此，本庶教授也明确指出两个免疫疗法能够改善的方向，首先是为了对抗癌症持续的高变异性，以及针对免疫疗法的个体反应差异，更好的患者生物标记 (biomarker) 能帮助治疗的进行。第二则是增强 T 细胞的功能，并让它更能接近肿瘤细胞加强攻击效果。

粒线体活性在免疫疗法中扮演重要调控点

有了免疫抑制剂这项新标靶，同时抑制 PD-1 与 CTLA-4，或是结合 PD-1 抑制剂与化学疗法、放射疗法、血管生长素抑制剂的各项合并治疗纷纷投入临床试验中。而本庶佑教授的团队也将重心放在优化抗 PD-1 治疗上，有别于其他合并疗法，本庶教授专注在杀手 T 细胞活性与作用上，并发现在使用抗 PD-1 疗法后，杀手 T 细胞会大量增殖与活化，而这一现象与粒线体在T细胞中的调控有着密切关系。本庶教授在 2017 年发表了 PGC-1α 在杀手 T 细胞中调控粒线体生成与活化，利用药物 Bezafibrate 对 T 细胞粒线体活化途径进行调控，再配合抗 PD-1 疗法能够大幅缩减肿瘤体积让疗效更佳。

肺癌患者血液分析提供了免疫疗法反应预测的生物标记

他们抽取接受抗 PD-1 抗体 (nivolumab) 三轮治疗的肺癌患者的血液样本分析 247 种血浆代谢物 (plasma metabolites) 以及 57 种细胞标记的分析，发现了微生物菌相、脂肪酸氧化、氧化还原作用等生物标记能够与 T 细胞生物标记 PGC-1α、PD-1、mROS 相互呼应，进一步证实这些血液采集生物标记的可信程度。

再来，他们利用 4 种细胞标记，如 PD-1 高表现 CD8+ T 细胞的频率、粒线体 ROS 在 T 细胞的表现、CD4+ T 细胞的比例、PGC-1α 表现在 CD8+ T 细胞中的变化，从 247 种血浆代谢物以及 57 种细胞标记中，进行病患分类，能够有效分辨出免疫疗法反应佳与无疗效反应的患者，并且根据这个分群能看到反应佳患者有较高的总体存活率。使用这些生物标记来搭配或给予治疗建议也许能进一步提高治疗效率。

最后本庶佑教授也引用《New Scientist》刊物上的文句来说明免疫疗法的现况，“就像是找到了癌症治疗界的盘尼西林 (penicillin) 一样”，免疫疗法为癌症治疗带来的是一个全新的局面与方向。但在这些期待之下，本庶佑教授更加相信这不仅是一个单一的革新，更能够加上大家众志成城的努力演变为更加完整复杂的治疗方法，不将癌症视为必须打败的敌人，而是控制病情成为能够共存的身体部分，让病患能够与疾病共存并仍然保有正常的身体机能。以此为目标本庶教授相信不久的将来，更加开创的免疫治疗将会实现这项科学愿景，并与大家共勉。

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