定義老化的最佳生物標記 — 端粒 (Telomere)

長壽一直是人類的夢想，而如何延緩老化，更是許多學者專家持續不斷研究的議題。人們常用身體感受與外觀改變來定義自己是否老化，缺乏一個標準去得知老化的程度，而端粒就是那最佳的生物標記 (Biomarker)。

1941 年，一位美國的細胞遺傳學家 — Barbara McClintock 偕同他的研究夥伴發現了端粒，也在 2009 年時共同榮獲了諾貝爾生醫獎的殊榮。端粒位於染色體的末端，他就像是鞋帶末端的塑膠套保護棉線不鬆開一樣，保護了染色體的完整性。

為甚麼我們需要端粒呢 ? 首先要先解釋 DNA 複製時的末端問題 (End replication problem)。細胞要分裂，就需要DNA 的複製，DNA 聚合酶在合成新股 DNA 時必須要符合 3’ 端到 5’ 端的順序，但 DNA 兩股的方向是相反的，因此其中一股必須需等待 DNA 解旋酶解開了一段以後，才能接上 RNA 引子 (RNA primer) 開始複製，也因為如此會產生許多岡崎片段 (Okazaki fragment)，DNA 複製完以後，RNA 引子會降解，再由 DNA 聚合酶補齊這個空缺，完成複製。這樣的機制在複製末端則會產生一個很大的問題：最後一個 RNA 引子降解後，在 5’ 端的位置沒有前一個核甘酸可以讓 DNA 聚合酶延長，補齊空缺，因此每複製一次，DNA 的序列就會變短一點，而端粒就是生物在演化上為了解決這個問題而存在的結構，使每一次的減短，都不會影響到真正帶有遺傳資訊的部分。

延伸閱讀：首次解析出端粒酶結構！抗老化及抗癌的新時代來臨？

隨著細胞分裂次數越多，端粒長度則會越來越短，當端粒消耗殆盡時，也就無法再保護染色體的完整性，會有染色體不穩定 (Chromosome instability) 的現象，這是基因突變的高風險因子，因此細胞會開始透過 p53、p21 等傳遞訊息，走向老化 (senescence) 或凋亡 (apoptosis)。因為有這樣一個機制的存在，細胞分裂次數就會有一個極限，當次數到達時，就是老化之時。

年齡	端粒長度
新生兒	10,000 base pair
35歲	7,500 base pair
65歲	4,800 base pair

我們都需要細胞再生，血球細胞、消化道細胞、皮膚細胞、肺部細胞、頭髮細胞、血管內皮細胞、幹細胞等都需要不斷再生才能夠維持身體機能，因此這些細胞內含有「端粒酶」能使端粒的長度延長，維持動態的變化，同時能保有適度的細胞分裂。

隨著年紀增長，除了外表上的變化外，總會伴隨著老化相關的疾病發生。一位哥本哈根大學的教授 Stig Egil Bojesen 從 1991 年開始主持了一場端粒長度與死亡率的研究，為期了 22 年，招募了 64,637 名受測者，他利用 qPCR 的技術測量受測者的平均白血球端粒長度，當中有 7,607 名受測者在研究期間因癌症或心血管疾病等因素而離世。研究結果發現端粒長度越短者，死亡率越高，並且當端粒長度少了 69 個鹼基對時，死亡風險會高出約 1倍。[1] 舉個例來說，當血管內皮細胞內的端粒長度過短，沒有辦法在血管遭受破壞時及時透過細胞分裂來修復，因此造成心血管疾病的罹患率大增。

但好消息是：我們可控制端粒延長！

近年來有非常多的研究發現，良好習慣生活者平均白血球端粒長度較長，良好的生活習慣包含：

運動、體重管理 [2]
適時紓壓 [3]
補充omega-3 [4]
補充維生素D [5]
食用地中海飲食 [6]

我們要明白，在分子機制上端粒的延長有兩種情況，一是端粒酶活性增加，促使端粒長度延長，稱為「真實延長(actual lengthening)」；第二種情況被稱為「假性延長 (Pseudo-telomeric lengthening)」，是由於細胞種類的比例分布改變所造成，例如初始細胞 (naïve cell) 比例的增加，使平均白血球端粒長度增加，因為初始細胞的端粒長度較記憶細胞 (memory cell) 來的長。研究也有指出運動同時能夠使端粒實際長度延長，也能夠增加初始細胞的數目。[7]

過去我們早已知道上述的生活習慣可以為我們帶來更健康的身體，但都只是藉由生化指標 (例如三酸甘油脂、膽固醇、尿蛋白等) 或是身高體重去量測，現在我們終於可以從最根本的細胞，釐清生活習慣與身體機能的關係。相信大家常常問自己一個問題：我平常的運動量/保養量是否足夠? 有了現代的科學，我們就可以用全新角度的看待健康，透過端粒指數知道細胞年齡是否有比較年輕，讓健康指標更有依據，使我們有個更健康的人生。

文 / Yi Ping Liu

參考文獻：
1. Rode L et al. Peripheral Blood Leukocyte Telomere Length and Mortality Among 64,637 Individuals From the General Population J Natl Cancer Inst. 2015 Apr 10;107(6):djv074.
2. Nicole C. et al. Physical activity and telomere length: Impact of aging and potential mechanisms of action Oncotarget. 2017 Jul 4;8(27):45008-45019
3. Xiao Wang et al. Leukocyte telomere length and depression, anxiety and stress and adjustment disorders in primary health care patients BMC Psychiatry. 2017 Apr 24;17(1):148.
4. Ramin Farzaneh-Far et al. Association of Marine Omega-3 Fatty Acid Levels With Telomeric Aging in Patients With Coronary Heart Disease 2010 Jan 20;303(3):250-7.
5. Brett M. Hoffecker et al. Systemic Lupus Erythematosus and Vitamin D Deficiency Are Associated with Shorter Telomere Length among African Americans: A Case-Control Study PLoS One. 2013 May 20;8(5):e63725.
6. S Garcı´a-Calzo´n1 Longitudinal association of telomere length and obesity indices in an intervention study with a Mediterranean diet: the PREDIMED-NAVARRA trial Int J Obes (Lond). 2014 Feb;38(2):177-82.
7. Simpson RJ et al. Exercise and the aging immune system. Ageing Res Rev. 2012 Jul;11(3):404-20.

分享此文：