诊断方式混杂成为癌症免疫治疗的绊脚石？！

默克药厂（Merck & Co）免疫治疗药物 Keytruda （pembrolizuma，吉舒达）主要透过抑制 PD-1 或 PD-L1 等免疫检查点，来帮助免疫系统对抗癌症。FDA 于 2014 年 9 月开始陆续核准 Keytruda 治疗黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、复发性或转移性头颈部癌、难治性霍奇金氏淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma）和泌尿上皮癌等适应症。

Keytruda 也是一种组织未定性（tissue-agnostic）药物，FDA 于去年 5 月核准 Keytruda 治疗成人和儿童带有微卫星不稳定性高（Microsatellite Instability-High, MSI-H ）或错配修复缺陷（Mismatch Repair Deficiency, dMMR）等生物特征的实体肿瘤。简言之，Keytruda 为不以癌症发生器官或组织类别为适应症范围界定的药物。

诊断方法混杂

此药的核准上市，似乎预吿著一些肿瘤治疗的长期预期变化，也就是用分子标记选择药物，而不是透过癌症起初的组织。临床医生和研究员也正努力将这一理论付诸实践。然而，Keytruda 虽然在多种肿瘤类型中表现良好，但是于鉴别分子标记的试验却不见同样的效果。

因此，4 月 15 日，美国 FDA 的研究员和代表于美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research, AACR）年会讨论找出解决此问题的方法。纽约 Sloan-Kettering 纪念癌症中心肿瘤科 Zsofia Stadler 医师表示：如果医师们得到一个伪阴性（false negative）检测结果，然后不会治疗那个病人，这是非常糟糕的一件事。因此，这也是上述的辩论产生的原因之一。

俄亥俄州立大学（Ohio State University）Heather Hampel 遗传咨询师表示，三种常见的基因缺陷造成 DNA 损伤的检测方法，其一为 PCR，一种扩增基因体特定区域的过程；其二为找寻特定蛋白质；其三为 DNA 定序，但这三种方法可能会产生相互矛盾的疑虑，哪一个最好？对任何方法都有正面效果吗？三种方法都要尝试吗？原因在于没有人想错过任何一个可能受益于 pembrolizumab 的患者。

纽泽西州罗格斯癌症研究所（Rutgers Cancer Institute of New Jersey）Shridar Ganesan 医师兼癌症研究员表示，有些证据显示，某些检测可能在特定组织中比其他组织更好。例如，透过 PCR 检测微卫星 DNA 的特定区域的变化，发现特定的微卫星在某些组织中，可能比在其他组织更容易受到损伤。

Stadler 医师表示，DNA 变化的程度也可能因组织而异，例如：大肠癌呈现许多突变，而肾上腺皮质（adrenocortex）肿瘤通常较少突变。这可能会导致突变较少的组织出现伪阴性结果。

oncology test

未来需更多临床数据解决难题

未来其他组织未定性药物（特别是 DNA 修复缺陷药物）核准上市可能会出现类似的难题。例如，PARP（poly ADP-ribose polymerase）抑制剂的药物，目前美国核准它用于治疗 DNA 修复基因 BRCA1 或 BRCA2 等任一突变而引起的乳癌和卵巢癌。研究人员正在研究 PARP 抑制剂是否能治疗带有类似 DNA 修复缺陷的任何实体瘤，即使这些实体瘤不是由 BRCA 1 或 BRCA2 突变造成的。Hampel 遗传咨询师表示，有多种检测方法可用来确定这些肿瘤的 DNA 损伤模式。

Stadler 医师表示，越来越多的临床证据显示，肿瘤中突变总数可能反应出患者接受免疫治疗（如 pembrolizuma）的状况。对此的验证方式可能也很复杂。

FDA 采取积极核准上市对策

德州大学安德森癌症中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）肿瘤学家 Michael Overman 指出，当研究人员获得由特定检测方法于某些癌症测试中呈现的最佳数据时，某些难题最终能迎刃而解。虽然目前组织未定性药物仍然有很多未解决的问题，但其治疗效果非常好。对此，FDA 采取明智的积极核准上市策略，而不是等待更多的证据来解决分子标记检测的问题。

延伸阅读：锁定特定遗传特征而非肿瘤位置的癌症新药获 FDA 批准加速上市

参考资料：
1. https://www.nature.com/articles/d41586-018-03862-6
2. https://www.keytruda.com/