腫瘤突變負荷量（tumor mutational burden, TMB）是指在腫瘤的基因外顯子編碼區的每一兆鹼基中，發生置換和插入／缺失突變（非同義突變）的總數。由過去研究和臨床試驗（如 CheckMate-026、CheckMate-032，CheckMate-227 等）得知，高度 TMB 的腫瘤（主要以非小細胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤為主）對免疫檢查點抑制劑（PD-1 抗體 Opdivo (nivolumab) 或/和 CTLA-4 抗體 Yervoy (ipilimumab)）反應愈佳。 因為有新抗原可用於重新活化的 T 細胞標靶，而低 TMB 的腫瘤對免疫檢查點的臨床反應低。
近日，由德州大學 MD Anderson 癌症中心的研究團隊所進行的第 2 期臨床試驗發現，儘管去勢療法無效轉移性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）的 TMB 很低，但免疫檢查點抑制劑 ipilimumab 仍可促進 T 細胞對腫瘤新抗原的反應，並且延長患者的生存期。另外，他們更進一步指出，T 細胞密度和干擾素 γ （interferon-γ）訊息傳遞為該亞群的生物標記。相關結果刊登於《Science Translational Medicine》。
與黑色素瘤和 NSCLC 相比，前列腺癌的 TMB 和突變新抗原的頻率較低。在一個較大型的第 3 期臨床試驗中，檢查點抑製劑對一小群 mCRPC 患者對有良好的治療效果。因此，該研究團隊去探討 mCRPC 與免疫檢查點抑制劑之間的關係，以確定 ipilimumab 是否可以在 TMB 低的腫瘤中引發抗原特異性 T 細胞反應。
他們招募 30 例 mCRPC患者。其中 29 例至少接受一劑 ipilimumab 的治療，並可納入最終分析。首次治療後的追蹤時間中位數為 45.5 個月。在所有患者中，根據影像學檢查的無惡化生存期（progression-free survival, PFS）中位數為 3 個月，整體生存期（overall survival, OS）中位數為 24.3 個月。8 例患者（28％）出現 3 級毒性反應，其中最常見的是皮膚炎和腹瀉，沒有患者出現過 4 級或 5 級毒性反應。
接著，他們依據患者的 PFS 和 OS 分為「良好」和「不利」二組。前者包含 9 例 PFS 大於 6 個月且 OS 大於 1 年的患者。後者包含 10 例 PFS 小於 6 個月且 OS 小於 1 年的患者。在收案時，「良好」組中有 6 名（67％）患者還活著，OS 在 33 到 54 個月之間；「不利」組中的10名患者全部都死於疾病，OS 為 0.6 到 10.3 個月之間。另外，在「良好」組的腫瘤中具有更高的記憶 T 細胞密度和細胞毒性，以及 IFN-γ 訊息傳遞的表現增加。
此外，他們更發現，從「良好」組分離出的 T 細胞能夠辨識和因應腫瘤中存在的新抗原，而「不利」組的 T 細胞似乎沒有相同的反應。
該研究作者 Padmanee Sharma 醫學博士提到：「根據其的研究結果顯示，抗 CTLA-4 免疫檢查點療法值得進一步研究，以開發可改善轉移性前列腺癌患者生存率的治療策略。」另外，他們也正在規劃在更大規模且多機構的研究中來深入研究腫瘤 TMB 與免疫檢查點抑制劑的關係，以驗證當前試驗的結果。
延伸閱讀：預測免疫治療後的存活率！ 腫瘤突變負荷量（TMB）可望成為新藥試驗新指標參考資料：
1. Subudhi SK, et al. Sci Transl Med 2020; DOI: 10.1126/scitranslmed.eaaz3577.
2. https://www.newswise.com/articles/immunotherapy-effective-in-metastatic-prostate-cancers-with-specific-markers-of-immune-activation
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