肿瘤突变负荷量（tumor mutational burden, TMB）是指在肿瘤的基因外显子编码区的每一兆碱基中，发生置换和插入／缺失突变（非同义突变）的总数。由过去研究和临床试验（如 CheckMate-026、CheckMate-032，CheckMate-227 等）得知，高度 TMB 的肿瘤（主要以非小细胞肺癌 (NSCLC) 和黑色素瘤为主）对免疫检查点抑制剂（PD-1 抗体 Opdivo (nivolumab) 或/和 CTLA-4 抗体 Yervoy (ipilimumab)）反应愈佳。 因为有新抗原可用于重新活化的 T 细胞标靶，而低 TMB 的肿瘤对免疫检查点的临床反应低。
近日，由德州大学 MD Anderson 癌症中心的研究团队所进行的第 2 期临床试验发现，尽管去势疗法无效转移性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer, mCRPC）的 TMB 很低，但免疫检查点抑制剂 ipilimumab 仍可促进 T 细胞对肿瘤新抗原的反应，并且延长患者的生存期。另外，他们更进一步指出，T 细胞密度和干扰素 γ （interferon-γ）讯息传递为该亚群的生物标记。相关结果刊登于《Science Translational Medicine》。
与黑色素瘤和 NSCLC 相比，前列腺癌的 TMB 和突变新抗原的频率较低。在一个较大型的第 3 期临床试验中，检查点抑制剂对一小群 mCRPC 患者对有良好的治疗效果。因此，该研究团队去探讨 mCRPC 与免疫检查点抑制剂之间的关系，以确定 ipilimumab 是否可以在 TMB 低的肿瘤中引发抗原特异性 T 细胞反应。
他们招募 30 例 mCRPC患者。其中 29 例至少接受一剂 ipilimumab 的治疗，并可纳入最终分析。首次治疗后的追踪时间中位数为 45.5 个月。在所有患者中，根据影像学检查的无恶化生存期（progression-free survival, PFS）中位数为 3 个月，整体生存期（overall survival, OS）中位数为 24.3 个月。8 例患者（28％）出现 3 级毒性反应，其中最常见的是皮肤炎和腹泻，没有患者出现过 4 级或 5 级毒性反应。
接着，他们依据患者的 PFS 和 OS 分为“良好”和“不利”二组。前者包含 9 例 PFS 大于 6 个月且 OS 大于 1 年的患者。后者包含 10 例 PFS 小于 6 个月且 OS 小于 1 年的患者。在收案时，“良好”组中有 6 名（67％）患者还活着，OS 在 33 到 54 个月之间；“不利”组中的10名患者全部都死于疾病，OS 为 0.6 到 10.3 个月之间。另外，在“良好”组的肿瘤中具有更高的记忆 T 细胞密度和细胞毒性，以及 IFN-γ 讯息传递的表现增加。
此外，他们更发现，从“良好”组分离出的 T 细胞能够辨识和因应肿瘤中存在的新抗原，而“不利”组的 T 细胞似乎没有相同的反应。
该研究作者 Padmanee Sharma 医学博士提到：“根据其的研究结果显示，抗 CTLA-4 免疫检查点疗法值得进一步研究，以开发可改善转移性前列腺癌患者生存率的治疗策略。”另外，他们也正在规划在更大规模且多机构的研究中来深入研究肿瘤 TMB 与免疫检查点抑制剂的关系，以验证当前试验的结果。
延伸阅读：预测免疫治疗后的存活率！ 肿瘤突变负荷量（TMB）可望成为新药试验新指标参考资料：
1. Subudhi SK, et al. Sci Transl Med 2020; DOI: 10.1126/scitranslmed.eaaz3577.
2. https://www.newswise.com/articles/immunotherapy-effective-in-metastatic-prostate-cancers-with-specific-markers-of-immune-activation
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