微生物應用為近年醫藥研究熱門主題，1 月 8 日圖爾思生物科技、台大醫院、中央研究院共同主辦第 6 屆「亞洲微生物體趨勢論壇」（Asia Microbiome Conference）。來自台、港專家分別以微生物體最新研究趨勢為主軸，深入介紹其與癌症、結腸性潰瘍、自閉症等疾病的關聯機制以及治療應用的潛力。
台大醫院吳明賢院長開場致詞表示，微生物體除了被視為人體先天基因體以外「第二基因體」（second genome），微生物組成不僅直接影響腸道健康，也關係到腦神經退化、慢性新陳代謝、癌症等疾病狀態。全球逐漸累積對微生物體的關注，這將是拼組起精準健康與癌症精準治療的最後一塊拼圖。
大腸結腸癌的微生物療法應用
香港中文大學消化疾病研究所于君所長以「腸道微生態和腫瘤精準轉化」為題，介紹微生物組成與造成大腸直腸癌（colorectal cancer, CRC）機制，以及由調控微生物出發的治療方向。
于君所長指出，大腸直腸癌患者經常伴隨腸胃道出現高濃度的厭氧消化鏈球菌 Peptostreptococcus anaerobius，這種微生物具有特殊表面蛋白 PCWBR2，使其可吸附於大腸上皮細胞並促使腫瘤發生。分子機制上，P. Anaerobius 同時透過兩途徑活化腫瘤增生：提升 NF-κB 訊息傳遞路徑 ，以及降低腫瘤抗免疫微環境。
確認大腸直腸癌與微生物的關聯性後，于君所長提出 4 點延伸臨床應用，分別為：
- 糞便微生物移植（Faecal microbiota transplant, FMT）作為個人化免疫輔助療法
- 以抗癌益生菌代謝物（如乳糖酶 β-galactosidase）治療大腸直腸癌
- 阿斯匹靈（aspirin）用藥須合併考量患者體內可降解藥物的微生物組成，以調整適合劑量
- 微生物體可發展成疾病生物標記，利於早期診斷
于君所長也分享其研究團隊開發的抗癌益生菌已完成專利申請，益生菌代謝產物對腸道微生物生態的好處是 “1+1>2” 加成效果，整合益生菌介入治療可成為未來趨勢。
剔除 dusp6 預防發炎性腸道疾病，dusp6 也可作為 FMT 評估指標
國家衛生研究院高承源副研究員則從腸道菌相，闡述與肥胖、潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis, UC）、發炎性腸道疾病等代謝疾病關聯。
高副研究員團隊發現，在小鼠模型中，當雙特異性去磷酸酶 dusp6 基因表現量增加，會造成腹瀉、體重下降情形。相反的，剔除 dusp6 基因的小鼠，對葡聚糖硫酸鈉（DSS）誘導的潰瘍性結腸炎抗性較佳，並可發現其相較正常狀態腸道上皮細胞通透性增加；上皮細胞屏障功能若異常使得腸道菌入侵血液循環，是導致發炎反應成因。
再將剔除 dusp6 基因的小鼠與野生小鼠同籠飼養，以及將野生小鼠進行來自剔除 dusp6 小鼠的糞便微生物移植治療，兩種實驗處理皆顯示，野生小鼠也獲得預防結腸炎效果。
高副研究員團隊進一步確認，使小鼠具備抵抗結腸發炎能力的菌群為 Duncaniella 屬微生物。未來將 dusp6 基因納入發炎性腸道疾病的糞便微生物移植指標 ，或者作為篩選健康糞便捐贈者評估項目，都是可發展的微生物精準療法。
重建腸道微生物治療腸激躁症
南洋理工大學醫學院 Sunny Wong 副教授介紹，微生物生態影響許多胃腸疾病，例如腸激躁症（irritable bowel syndrome, IBS）、大腸直腸癌、腸道感染性疾病等。其中腸激躁症相當常見，約 10-20% 人口都有此類症狀。
近期研究得知腸激躁症為腸-腦互動（gut-brain interaction）功能異常所致，這與病患腸道微生物組成有關。當腸道異常的情況下，腸道上皮細胞滲透性會隨發炎反應嚴重程度提高，T 細胞與巨大細胞（mast cell）通透性也較常人高。
從 meta-analysis 也可以看出腸激躁症和健康控制組的腸道菌相有明顯的差別，如 Lactobacillaceae、Bacteroides、Enterobacteriaceae 表現增加，而 Bifidobacterium、Faecalibacterium 則表現下降。
Sunny Wong 副教授提出目前改善腸激躁症方式，分別為抗生素治療、糞便微生物移植、益生菌治療、以及飲食介入療法，尤其糞便微生物移植對於重建微生物生態十分有效，可以大幅改善腸躁症。
自閉症的腸道微生物與大腦調控機制
成功大學生理所吳偉立助理教授以腸腦軸（gut-brain axis）機制為主軸，分享腸道微生物與自閉症最新發現的關聯。
吳偉立助理教授指出，現今探討小鼠社交行為與腸道微生物的研究取徑可分為兩大類：由上而下（top-down）及由下而上（bottom-top）方式。
前者是指從小鼠體內分離出可能致病的微生物加以分析，已有研究證實透過施加益生菌調節微生物組成，能治療自閉症小鼠。相反的，母鼠體內的特定微生物失調，會造成小鼠產生社交功能障礙。
另一種由下而上的研究方法，則是將小鼠培養於無菌（germ-free）環境，再與一般培養條件小鼠比較、確認腸道微生物的作用。吳偉立助理教授團隊發現，腸道中糞腸球菌會抑制小鼠的壓力賀爾蒙，也就是透過調節腦神經迴路促進其社交行為；相比無菌培養的小鼠，則是體內皮質酮（corticosterone）濃度偏高、抑制其社交頻率。
微生物體未來的轉譯醫學應用
綜合討論部分，于君所長指出在大腸直腸癌的飲食療法上，已有充分動物模型證實高脂質飲食、可溶性纖維代謝產物會促進癌症發生。生活習慣方面，抽菸會破壞腸道微生物生態，也會提升癌症風險。
高承源副研究員提及「節儉基因」（thrifty gene）假說，指的是隨人類歷史演進，原始社會中善於儲存食物營養成分的「節儉基因」，可能為現代社會造成肥胖的成因。節儉基因的功能與腸道微生物組成密切相關，從這個角度來說，調節腸道微生物能成為改善肥胖的可行管道。
Sunny Wong 副教授則分享微生物體的轉譯醫學研究趨勢，他認為糞便微生物移植的臨床應用幅度將更廣泛，此外 FDA 也會核准越來越多以微生物為基礎的療法。吳偉立助理教授總結道，過去學術界的微生物體研究傾向探討抽象作用機制，近年逐漸累積研究成果得以轉向應用層面，未來不論在食品、微生物藥物開發，都能與產業界有更多互動合作。
延伸閱讀：培養的重要性、新冠病毒變種、創業及創投觀點：亞洲微生物體趨勢論壇亮點©www.geneonline.news. All rights reserved. 基因線上版權所有 未經授權不得轉載。合作請聯繫：service@geneonlineasia.com
