亚洲微生物体趋势论坛:微生物治疗肠躁症、癌症、自闭症最新进展

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微生物应用为近年医药研究热门主题,1 月 8 日图尔思生物科技、台大医院、中央研究院共同主办第 6 届“亚洲微生物体趋势论坛”(Asia Microbiome Conference)。来自台、港专家分别以微生物体最新研究趋势为主轴,深入介绍其与癌症、结肠性溃疡、自闭症等疾病的关联机制以及治疗应用的潜力。 

台大医院吴明贤院长开场致词表示,微生物体除了被视为人体先天基因体以外“第二基因体”(second genome),微生物组成不仅直接影响肠道健康,也关系到脑神经退化、慢性新陈代谢、癌症等疾病状态。全球逐渐累积对微生物体的关注,这将是拼组起精准健康与癌症精准治疗的最后一块拼图。

台大医院吴明贤院长致词

大肠结肠癌的微生物疗法应用

香港中文大学消化疾病研究所于君所长以“肠道微生态和肿瘤精准转化”为题,介绍微生物组成与造成大肠直肠癌(colorectal cancer, CRC)机制,以及由调控微生物出发的治疗方向。

香港中文大学消化疾病研究所于君所长

于君所长指出,大肠直肠癌患者经常伴随肠胃道出现高浓度的厌氧消化链球菌 Peptostreptococcus anaerobius,这种微生物具有特殊表面蛋白 PCWBR2,使其可吸附于大肠上皮细胞并促使肿瘤发生。分子机制上,P. Anaerobius 同时透过两途径活化肿瘤增生:提升 NF-κB 讯息传递路径 ,以及降低肿瘤抗免疫微环境。

确认大肠直肠癌与微生物的关联性后,于君所长提出 4 点延伸临床应用,分别为:

  1. 粪便微生物移植(Faecal microbiota transplant, FMT)作为个人化免疫辅助疗法
  2. 以抗癌益生菌代谢物(如乳糖酶 β-galactosidase)治疗大肠直肠癌
  3. 阿斯匹灵(aspirin)用药须合并考量患者体内可降解药物的微生物组成,以调整适合剂量
  4. 微生物体可发展成疾病生物标记,利于早期诊断

于君所长也分享其研究团队开发的抗癌益生菌已完成专利申请,益生菌代谢产物对肠道微生物生态的好处是 “1+1>2” 加成效果,整合益生菌介入治疗可成为未来趋势。

剔除 dusp6 预防发炎性肠道疾病,dusp6 也可作为 FMT 评估指标

国家卫生研究院高承源副研究员则从肠道菌相,阐述与肥胖、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)、发炎性肠道疾病等代谢疾病关联。

国家卫生研究院高承源副研究员

高副研究员团队发现,在小鼠模型中,当双特异性去磷酸酶 dusp6 基因表现量增加,会造成腹泻、体重下降情形。相反的,剔除 dusp6 基因的小鼠,对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的溃疡性结肠炎抗性较佳,并可发现其相较正常状态肠道上皮细胞通透性增加;上皮细胞屏障功能若异常使得肠道菌入侵血液循环,是导致发炎反应成因。

再将剔除 dusp6 基因的小鼠与野生小鼠同笼饲养,以及将野生小鼠进行来自剔除 dusp6 小鼠的粪便微生物移植治疗,两种实验处理皆显示,野生小鼠也获得预防结肠炎效果。

高副研究员团队进一步确认,使小鼠具备抵抗结肠发炎能力的菌群为 Duncaniella 属微生物。未来将 dusp6 基因纳入发炎性肠道疾病的粪便微生物移植指标 ,或者作为筛选健康粪便捐赠者评估项目,都是可发展的微生物精准疗法。

重建肠道微生物治疗肠激躁症

南洋理工大学医学院 Sunny Wong 副教授介绍,微生物生态影响许多胃肠疾病,例如肠激躁症(irritable bowel syndrome, IBS)、大肠直肠癌、肠道感染性疾病等。其中肠激躁症相当常见,约 10-20% 人口都有此类症状。

南洋理工大学医学院 Sunny H Wong 副教授

近期研究得知肠激躁症为肠-脑互动(gut-brain interaction)功能异常所致,这与病患肠道微生物组成有关。当肠道异常的情况下,肠道上皮细胞渗透性会随发炎反应严重程度提高,T 细胞与巨大细胞(mast cell)通透性也较常人高。

从 meta-analysis 也可以看出肠激躁症和健康控制组的肠道菌相有明显的差别,如 LactobacillaceaeBacteroidesEnterobacteriaceae 表现增加,而 BifidobacteriumFaecalibacterium 则表现下降。

Sunny Wong 副教授提出目前改善肠激躁症方式,分别为抗生素治疗、粪便微生物移植、益生菌治疗、以及饮食介入疗法,尤其粪便微生物移植对于重建微生物生态十分有效,可以大幅改善肠躁症。

自闭症的肠道微生物与大脑调控机制

成功大学生理所吴伟立助理教授以肠脑轴(gut-brain axis)机制为主轴,分享肠道微生物与自闭症最新发现的关联。

成功大学吴伟立助理教授

吴伟立助理教授指出,现今探讨小鼠社交行为与肠道微生物的研究取径可分为两大类:由上而下(top-down)及由下而上(bottom-top)方式。

前者是指从小鼠体内分离出可能致病的微生物加以分析,已有研究证实透过施加益生菌调节微生物组成,能治疗自闭症小鼠。相反的,母鼠体内的特定微生物失调,会造成小鼠产生社交功能障碍。

另一种由下而上的研究方法,则是将小鼠培养于无菌(germ-free)环境,再与一般培养条件小鼠比较、确认肠道微生物的作用。吴伟立助理教授团队发现,肠道中粪肠球菌会抑制小鼠的压力贺尔蒙,也就是透过调节脑神经回路促进其社交行为;相比无菌培养的小鼠,则是体内皮质酮(corticosterone)浓度偏高、抑制其社交频率。

微生物体未来的转译医学应用

综合讨论部分,于君所长指出在大肠直肠癌的饮食疗法上,已有充分动物模型证实高脂质饮食、可溶性纤维代谢产物会促进癌症发生。生活习惯方面,抽菸会破坏肠道微生物生态,也会提升癌症风险。

Panel Discussion

高承源副研究员提及“节俭基因”(thrifty gene)假说,指的是随人类历史演进,原始社会中善于储存食物营养成分的“节俭基因”,可能为现代社会造成肥胖的成因。节俭基因的功能与肠道微生物组成密切相关,从这个角度来说,调节肠道微生物能成为改善肥胖的可行管道。

Sunny Wong 副教授则分享微生物体的转译医学研究趋势,他认为粪便微生物移植的临床应用幅度将更广泛,此外 FDA 也会核准越来越多以微生物为基础的疗法。吴伟立助理教授总结道,过去学术界的微生物体研究倾向探讨抽象作用机制,近年逐渐累积研究成果得以转向应用层面,未来不论在食品、微生物药物开发,都能与产业界有更多互动合作。

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