神经上皮细胞类器官,协助解密组织型态的发展过程

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动物和人体器官中,许多 3D 立体复杂的拓扑 ( topology ) 结构,这些空腔和错综复杂的腔体和管道连接的器官各有不同,这是它们的形式和功能的基础。所谓“拓扑”就是将实体物理布局的特征,抽象转为与其大小、形状无关的“点”,借用几何学中的“点”与“线”这两种最基本的图形描述,抽象地讨论各端点相互连接的方法,目的在于研究这些点、线之间的相连关系。

研究协助了解组织连通的拓朴结构在胚胎发育过程的重要性

虽然过去的研究,表明细胞力学如何在生物体发育过程中引起局部形状变化,但尚不清楚组织的连通性是如何出现的。组织形态的发生是从一组简单的细胞中出现越来越复杂的几何形状和拓扑结构。组织的几何形状显示了它的大小和形状,其拓扑结构定义了不同部分的连接方式与它们彼此之间腔体和管道的组成。许多科学家仍在努力找出这些连结和拓扑结构,在胚胎发育过程中是如何发展的。

一个国际研究团队在《自然物理学》( Nature Physics ) 杂志上发表了一项新的工具,他们结合组织重建和定量显微技术 ( quantitative microscopy ) ,首次定义了器官发育的指标,并将类器官 ( organoids ) 领域转变为一门工程学科,以开发人类发展的模型系统。

讲起类器官,可追溯至 2009 年春天,一篇发表于 《 Nature 》 杂志的创新研究揭开了这十年类器官的序幕。研究团队发现成人的肠道干细胞 ( Intestinal stem cell ) 能在体外增殖并自我组织,他们利用这种特性开发了能长时间发育且保留肠道生理特性及稳定基因组表现的 3D 类器官,每个类器官的起源都来自肠上皮片段或是单个干细胞。

类器官中的发育易观察组织深处动态变化,且可控制环境影响发育

通过结合理论和影像,奥地利维也纳分子病理学研究所 ( Research Institute of Molecular Pathology, IMP ) 田中实验室的博士后研究员 Keisuke Ishihara 博士试图深入了解这一发展过程。 Ishihara 博士在体外将小鼠胚胎干细胞 (Embryonic stem cell, ESC)分化为自由漂浮的聚集体,在四天内发育成神经上皮类器官,形成了一个复杂的上皮细胞网络,排列在器官中并成为屏障。

研究团队开发的新技术追踪了类器官内部结构随时间的变化,来进行上皮细胞的形状、数量和连接性研究,可说明组织拓扑和形状,受两种不同的拓扑转换模式控制:一种模式涉及两个独立上皮细胞 (epithelia) 的融合,另一种模式涉及单个上皮细胞通过融合其两端而自融合,进而形成一个甜甜圈环 ( doughnut-shaped loop )。通过结合定量显微镜、理论和研究设计中的药理学扰动,团队发现了拓扑转换如何通过顺向和反向上皮融合,驱动神经上皮 ( neuroepithelial ) 形态的发生。 形态的空间 ( morphological space ) 可以通过上皮融合率的单个参数控制,该参数可以追溯上述两种上皮融合模式的相对速率。最后,团队确定了一种药理学可及的途径,该途径调节两种上皮融合模式的频率,并证明了对类器官拓扑结构和形状的控制。

实验和分析框架将帮助了解细胞如何影响器官发育,也同步启发发育细胞生物学

Ishihara 博士说:“我仍然记得当我发现一些类器官已经转变为具有多个看起来像葡萄串的芽组织时的激动时刻。然而,在开发过程中描述 3D 架构的变化是非常有挑战性的,因为这个类器官系统产生了惊人的内部结构,里面包含相当多的许多环路或通道,就像一个有洞的玩具球。”

研究结果表明,基于上皮理论,上皮的表面反应活性较弱是控制上皮融合进而控制组织连通性发展的关键参数。这里揭示的物理原理为复杂的自体组织提供了基本的研究方向 。研究团队并指出:“希望我们的研究结果,能够让人们对复杂的组织结构,以及器官发育中形状和网络连通性之间的相互作用,产生新的认识。”

延伸阅读:肺部血管上皮细胞作用大不同!美研究揭两亚族群内的基因表现随病程改变

参考资料:
https://www.nature.com/articles/s41567-022-01822-6

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