细胞分化的命运 由端粒特异性保护蛋白来掌控?

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在正常诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells, iPSc)中,端粒重复结合因子 1(telomere repeat binding factor 1, TRF1)蛋白表现量高,而该蛋白仅存在于端粒末端中。因此,干细胞超多能分化性(pluripotency)与染色体末端端粒保护结构之间的关联性仍是一个未知的领域。

近日,西班牙国家癌症研究中心带领大家来抽丝剥茧,解开此未知的谜团。他们发现,TRF1 其实是一个端粒特异性保护蛋白复合体 shelterin 的组成分子,当它表现量改变,许多基因的表现量也随之改变,其中 80% 以上与超多能分化性有直接的关联性,有助于小鼠胚胎干细胞(embryonic stem cell, ESC)的重编程特化性和维持多功能分化性。该研究刊登于《eLife》。

该研究团队进一步发现,TRF1 能调控 TERRA (由端粒转录的长链非编码 RNA)来介导上述作用。他们也发现,在多能细胞的多梳蛋白(polycomb)和干细胞基因中,有丰富的 TERRAs 含量。当 TRF1 高度表现时,多梳蛋白复合物(包括 EDD、EZH2 和 Suz12)与基因体结合能力下降,并且调控超多能分化性基因,使胚胎干细胞停留在原始状态而不会分化。在 TRF1 表现降低后,将促使 TERRA 表现增加,而且提升 TERRA 与这些基因的结合能力,进而导致多梳蛋白招募参与控制超多能分化性基因,以及活化抑制性表观遗传标记 H3K27me3(组蛋白 H3 上的 K27 的 3 甲基化)的基因。与此同时,小鼠胚胎干细胞将脱离原始状态,开始分化。

综合上述结果,TRF1 是干细胞超多能分化性最重要的组织者,它透过 TERRA 和多梳蛋白的参与及协助,启动表观遗传调控,最后决定细胞分化的命运。

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参考资料:
1. eLife, 2019; 8 DOI: 10.7554/eLife.44656
2. https://www.cnio.es/en/news/publications/a-single-change-at-telomeres-controls-cell-ability-to-generate-complete-organism/

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