细胞分化的命运由端粒特异性保护蛋白来掌控？

在正常诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells, iPSc）中，端粒重复结合因子 1（telomere repeat binding factor 1, TRF1）蛋白表现量高，而该蛋白仅存在于端粒末端中。因此，干细胞超多能分化性（pluripotency）与染色体末端端粒保护结构之间的关联性仍是一个未知的领域。

近日，西班牙国家癌症研究中心带领大家来抽丝剥茧，解开此未知的谜团。他们发现，TRF1 其实是一个端粒特异性保护蛋白复合体 shelterin 的组成分子，当它表现量改变，许多基因的表现量也随之改变，其中 80％以上与超多能分化性有直接的关联性，有助于小鼠胚胎干细胞（embryonic stem cell, ESC）的重编程特化性和维持多功能分化性。该研究刊登于《eLife》。

该研究团队进一步发现，TRF1 能调控 TERRA （由端粒转录的长链非编码 RNA）来介导上述作用。他们也发现，在多能细胞的多梳蛋白（polycomb）和干细胞基因中，有丰富的 TERRAs 含量。当 TRF1 高度表现时，多梳蛋白复合物（包括 EDD、EZH2 和 Suz12）与基因体结合能力下降，并且调控超多能分化性基因，使胚胎干细胞停留在原始状态而不会分化。在 TRF1 表现降低后，将促使 TERRA 表现增加，而且提升 TERRA 与这些基因的结合能力，进而导致多梳蛋白招募参与控制超多能分化性基因，以及活化抑制性表观遗传标记 H3K27me3（组蛋白 H3 上的 K27 的 3 甲基化）的基因。与此同时，小鼠胚胎干细胞将脱离原始状态，开始分化。

综合上述结果，TRF1 是干细胞超多能分化性最重要的组织者，它透过 TERRA 和多梳蛋白的参与及协助，启动表观遗传调控，最后决定细胞分化的命运。

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参考资料：
1. eLife, 2019; 8 DOI: 10.7554/eLife.44656
2. https://www.cnio.es/en/news/publications/a-single-change-at-telomeres-controls-cell-ability-to-generate-complete-organism/