「癌症在五年內可望全面治癒！」這項頭條新聞最早出現的時間是在 1971 年 12 月，當時美國總統尼克森剛簽署施行國家癌症法，決定挹注大量預算徹底研究癌症的治療。在這 45 年來，臨床上確實增加了上百種癌症藥物，包括傳統化療藥物、標靶藥物、單株抗體等等，而癌症的存活率和存活時間也都雙雙提升。但以每年在全球奪走最多性命的肺癌來說，目前在英國等先進國家的一年存活率僅約 32%，五年存活率更只有 9.5%。 而隨著抗癌新藥的核准，「癌症即將治癒！」這類報導從未間斷，但臨床上的效能卻總是有落差。到底問題出在哪裡？關鍵就在於實體腫瘤的微環境（tumor microenvironment, TME）。
全世界最艱困的作戰空間，就在於腫瘤微環境
從古至今，兵家最不願意進行的戰鬥就是城市巷戰。複雜的立體作戰環境、大量的掩蔽和防禦設施、敵我混雜的模糊地帶，往往可讓精銳部隊的作戰實力消耗殆盡，十萬人的軍團可能受數百名敵軍牽制而進退不得。腫瘤微環境與城市巷戰空間如出一轍，現在就讓我們來看看究竟有多像：
複雜的立體作戰環境
實體腫瘤是立體，不是平面，因此藥物也必須能夠從多點滲透，而且在腫瘤內部進行多方向的擴散。但這邊最大的挑戰在於身體內的道路系統 — 血管，在腫瘤內部常錯亂不堪，因為血管也是隨著腫瘤雜亂的生長而開通出來。因此有些血管可能是死路，有些血管可能結構不完整，而且所有血管都粗細不均，甚至可能出現莫名的瓶頸。現在抗癌藥物幾乎都還是得經由體內循環系統進到腫瘤，而一旦進到腫瘤微環境就有可能被塞在紊亂的腫瘤血管系統，難以立體擴散佈滿整個腫瘤。
敵我混雜的模糊地帶
一般會認為實體腫瘤全是由癌細胞所組成，其實不然。實體腫瘤不僅有癌細胞、還有許多正常的原組織細胞、纖維母細胞、血管、免疫細胞等等，錯綜複雜的交錯在一起。癌細胞本身也可能有許多不同特性，像是靠近腫瘤外側的癌細胞複製較快，腫瘤內部的癌細胞則複製速率較慢且可能因為缺氧和養分而有不同的表現。部分癌細胞甚至可能已發展出新的突變。許多傳統化療藥物會與氧反應而產生可破壞癌細胞結構和 DNA 的超氧化物，但在腫瘤內部缺氧的環境，這樣的藥物作用沒有發揮空間。同理，打擊快速複製的細胞之抗癌療法可能對外圍癌細胞有效，但無法撼動腫瘤內部已不太複製的細胞，讓癌症有復發的機會。另外，標靶藥物雖可精確鎖定特定癌細胞，但也就只能打擊那種類型的癌細胞，對發生其他突變的癌細胞束手無策。最後，癌細胞受藥物破壞後也可能產生各種細胞碎片，促使周邊正常細胞釋放促進發炎和壓力反應的因子，有時可能會影響藥效的發揮。
腫瘤微環境 (Tumor microenvironment)，來源：https://en.wikipedia.org/wiki/File:Tumor_microenvironment.jpg
大量的掩蔽和防禦設施
癌細胞有相當多的掩蔽和防禦工具，像是偽裝成正常細胞、表現可抑制免疫細胞攻擊的配體（ligand），釋放細胞激素壓抑免疫反應、躲在正常的纖維母細胞或組織細胞之中、或產生新突變削弱抗癌藥物的功效等等。了解腫瘤微環境的挑戰之後，就不難理解為什麼過去的抗癌藥物難以逆轉戰局，甚至可能會很驚訝各種治療在如此艱困的條件下還能有些作用。不過這一切劣勢或許將在免疫療法問世後，出現改變。
免疫療法可望突破腫瘤微環境的限制
所謂癌症免疫療法（cancer immunotherapy），就是利用身體本身的免疫細胞打擊癌症，也因此有機會避開傳統化療和標靶藥物受到的腫瘤微環境限制。腫瘤微環境的主要特徵就是會強力抑制免疫反應，讓存在其中的免疫細胞無法發現而攻擊癌細胞。免疫療法中的免疫檢查點抑制劑（checkpoint inhibitors），如鎖定 CTLA-4 分子的 ipilimumab，鎖定 PD-1 分子的 nivolumab 和 pembrolizumab，以及鎖定 PD-L1 分子的 atezolizumab，都是可解除腫瘤微環境的免疫抑制作用，讓體內和腫瘤內的免疫細胞可起而對抗癌細胞。目前臨床結果顯示這類免疫檢查點抑制劑對非小細胞肺癌、轉移性黑色素瘤 （皮膚癌）、淋巴癌、腎細胞癌、膀胱癌、和攝護腺癌有非常好的效果，甚至可讓部分癌末病人完全逆轉病情而痊癒。其他核准的免疫療法還包含可將刺激樹狀免疫細胞成熟和促進免疫反應的細胞激素送入癌細胞的病毒（T-VEC），以及可讓腫瘤內部血管正常化的抗血管新生療法 （可讓抗癌藥物和免疫細胞更順利進入腫瘤內部）。這些新的療法仰賴身體固有的免疫調控機制和腫瘤內的免疫細胞進行治療，對於滲透腫瘤和清理模糊作戰環境比過去的藥物更具優勢。
腫瘤的防禦和掩蔽設施尚待化解
免疫療法雖然有效的時候可讓癌症患者完全痊癒，但沒有療效反應的患者比例也不低，而這可能與患者本身的腫瘤特性以及腫瘤微環境的防禦設施有關。癌細胞會釋放各種化學激素影響免疫細胞的導航、抑制免疫細胞的活化、防止免疫細胞複製、甚至可讓免疫細胞失去辨識敵我的能力。一旦免疫細胞進入腫瘤微環境，就可能被這種化學幻術襲擊而失去戰力。而為了改善這樣的狀況，現在除了透過液態檢體（liquid biopsy） 和各種代謝體與轉錄體研究企圖能更清楚掌握腫瘤微環境內的化學物質，更有研究計畫透過基因修飾技術直接打擊癌細胞分泌這些化學物質和激素的能力，將腫瘤最關鍵的一道防線拆解。若能成功，未來癌症或許只需服用多種藥物組合進行微環境的破壞、免疫細胞的活化、以及癌細胞的打擊，且完成一組療程後就能痊癒。屆時，期待報章雜誌的相關新聞頭條將會換為：「癌症已可治癒；下一個醫療挑戰何在？」
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