2018唐獎生技醫藥獎蛋白質磷酸化臨床應用獲殊榮

2018年唐獎(Tang Prize) 生技醫藥獎，由東尼•杭特（Tony Hunter）博士、布萊恩•德魯克爾（Brian Druker）博士及約翰•曼德森（John Mendelsohn）博士，三位美國知名學者共同獲得，表彰其發現蛋白質酪胺酸之磷酸化，並發現酪胺酸激酶（Tyrosine kinase）為致癌基因（oncogene），促成標靶治療在臨床上的成功應用。唐獎的主辦單位唐獎教育基金會特別邀請本屆生技醫藥獎得主: 東尼•杭特（Tony Hunter）博士、布萊恩•德魯克爾（Brian Druker）博士來訪台灣並發表精彩演講，從酪胺酸磷酸化的發現和藥物開發到癌症標靶治療的臨床應用。

蛋白質磷酸化在腫瘤細胞訊息傳遞路徑扮演關鍵角色

來自美國索爾克生物研究所生物學的教授東尼•杭特（Tony Hunter）博士，是首位發現酪胺酸可以被磷酸化的科學家，因其發現致癌基因src是一個酪胺酸激酶。此開拓性的發現使他成為整個酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）研究領域的鼻祖。杭特博士談起 1979 年他和研究團隊從多瘤病毒（Polyomavirus）的 T 抗原活化機轉中發現，其磷酸化途徑的胺基酸位置並非一般所認知的絲胺酸（Serine）和蘇胺酸（Threonine），而是透過酪胺酸的磷酸化來驅動受病毒感染細胞的轉型。當時科學家的認知中，蛋白質只有絲胺酸（Serine）和蘇胺酸（Threonine）兩種胺基酸可以被磷酸化，甚至論文投稿時都受到審稿者的質疑，歷經多次提供實驗數據驗證，當年終於在《Cell》刊載發表酪胺酸磷酸化的嶄新理論。

杭特博士表示，在人類細胞的基因體中，估計共有 535 種蛋白質激酶，酪胺酸激酶家族僅佔蛋白質激酶中的少數（約 200 餘種），卻有高達 140 種酪胺酸激酶被證實與癌症的機轉有關，因為很多酪胺酸激酶乃位於細胞表面的受體，負責接收外來環境的訊號（例如各種生長因子），扮演控制細胞如何生長的關鍵角色。一旦酪胺酸激酶發生突變，會導致細胞在沒有外來環境訊號的驅使下仍一直保持活化狀態，造成細胞不斷生長，最後形成惡性腫瘤。目前已經有 32 種的酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）成為美國食品藥物管理局（FDA）批准上市的癌症治療用藥。

杭特博士也興奮地分享近年來在磷酸化研究的最新進展，其研究團隊發現白血病抑制因子（Leukemia Inhibitory Factor, LIF）和 LIF receptor 磷酸化訊息傳遞路徑在胰臟管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）扮演重要的角色，目前已經有藥廠針對 LIF 的單株抗體藥物開發，於今年八月進入初期臨床試驗。另外，以往認為僅出現於原核生物細胞的組胺酸磷酸化（Histidine Phosphorylation），現在也已經被證實在真核生物細胞存在，其中在轉移性的癌細胞當中發現 NME1 基因的組胺酸磷酸化程度降低，可能與腫瘤細胞的惡性程度有關，值得更深入研究探討。

美國索爾克生物研究所生物學的教授東尼•杭特（Tony Hunter）博士

延伸閱讀：新一代癌症治療生物標記：基因異構物

創新需要用不同的觀點在對的時間解決對的問題

美國奧勒岡健康與科學大學奈特癌症研究所所長布萊恩•德魯克爾（Brian Druker）博士，則是成功將 imatinib（商品名：基利克 Gleevec®）應用於慢性骨髓性白血病（CML），推動其臨床試驗的醫師科學家，使 Gleevec 成為 TKI 標靶治療的先驅。他在演講中強調，創新突破（breakthrough）需要時間和知識的累積並且需要從不同的觀點去思考事物，當然也需要不同領域的進展輔助，將對的技術用在對的時間點解決對的問題。他回憶當年投入開發慢性骨髓性白血病（CML）標靶治療藥物 imatinib（商品名：基利克 Gleevec®），受到 1979 年東尼•杭特（Tony Hunter）博士研究團隊證實酪胺酸激酶（Tyrosine Kinase）和 1985 年 BCR-ABL 融合基因的序列被首度確認的鼓舞，讓他積極找尋特定的酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor,TKI）來解決慢性骨髓性白血病的治療問題。

在 CML 患者中，Abl 發生易位到不同的染色體位置（Bcr 斷裂點簇集區）而變成 Bcr-Abl 融合基因，使得 Bcr-Abl 酪胺酸激酶永遠處於活化狀態。他和研究團隊終於發現代號為 STI571 的酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor,TKI）能夠有效抑制 Bcr-Abl 酪胺酸激酶進而關掉致癌訊號，進而在臨床上產生驚人治療效果（藥物反應率幾乎達到 100%，五年存活率可達 95.4%)，成為癌症標靶治療的傳奇典範。他在演講尾聲分享了一位 18 歲女孩CML 患者 Katie Knudson 接受新藥治療勇敢對抗癌症，痊癒後深受感召投入臨床護理工作幫助其他小兒病患的動人故事，獲得全場如雷喝采。最後布萊恩•德魯克爾博士提出預測，未來的腫瘤精準治療將會非常倚重基因體學與蛋白質體學等領域的專業數據分析，透過電腦資訊運算輔助判斷，給予最精準最有效率的治療選項。

美國奧勒岡健康與科學大學奈特癌症研究所所長布萊恩•德魯克爾（Brian Druker）博士

癌症邁向精準化醫療標靶與免疫治療將密不可分

美國MD安德森癌症中心的前任校長約翰•曼德森（John Mendelsohn）博士，用抗體去阻擋肺癌表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）或許會是治療癌症有效的方法。EGFR是受體酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinase）的原型，位於細胞表面，是驅動細胞生長的主要引擎。在很多種癌症中都發現它過度表現或是因突變而致癌。曼德森與團隊進行臨床前研究，進而開發抗 EGFR 的抗體藥物 Cetuximab（商品名：爾必得舒Erbitux®）。

然而，曼德森博士由於年事已高不便長途跋涉來台演講，由中國醫藥大學教授也曾在安德森癌症中心共事的洪明奇院士代為發表演講。首先，洪院士表彰曼德森博士在 1996 年至 2011 擔任 MD 安德森癌症中心校長，致力於改善癌症臨床與學術研究的環境，15 年間讓 MD 安德森癌症中心的規模成長超過 4 倍，有 1/3 的癌症治療藥物臨床試驗皆在此進行，更躍升為全美第一也是世界頂尖的癌症治療醫學中心。

洪明奇院士列舉目前獲得美國食品藥物管理局（FDA）批准上市的 20 種癌症標靶治療用藥，其中有 11 種屬於酪胺酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitor,TKI），當中就有 5 種是以表皮生長因子受體（EGFR）為標的，影響力極其深遠。

洪明奇院士表示，癌症是一種源自於基因變異的疾病，因此必須採取個人化的治療策略，目前估計有 800 種針對不同基因變異的標靶新藥已經進入臨床試驗的時程表，臨床試驗過程也將患者的基因變異數據與生物標記納入考量，成為臨床試驗是否成功的關鍵因素。2016 年，曼德森博士研究團隊以 2000 位患者接受基因檢測為基礎，發現有 39%（檢測 50 個基因)~47%（檢測 400 個基因）的患者能夠因此找到明確的醫療措施。

最後，洪院士轉述曼德森博士對於未來癌症治療的預測，在做出診斷和治療之前應參照一些來自腫瘤組織或是體液的基因或是生物標記，將此資訊整合與共享，透過精密的運算方法將大數據做出彙整，發展出以臨床證據為基礎的合併治療策略，他也相當看好標靶治療搭配免疫治療的合併治療方向，將成為未來癌症治療的主流。

回顧三屆的唐獎，從 2014 年的免疫治療:詹姆斯•艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），2016 年的基因編輯:伊曼紐•夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）、珍妮佛•道納（Jennifer A. Doudna）、張鋒（Feng Zhang），到本屆蛋白質磷酸化的三位得主，都再再精準地揭示著基因科技與分子醫學的突飛猛進，將對於傳統的醫療體制產生結構性的影響，人類在醫學領域最嚴重的基因疾病（癌症和單基因遺傳病）的醫療將會有劃時代的革新。