2018唐奖生技医药奖蛋白质磷酸化临床应用获殊荣

2018年唐奖(Tang Prize) 生技医药奖，由东尼•杭特（Tony Hunter）博士、布莱恩•德鲁克尔（Brian Druker）博士及约翰•曼德森（John Mendelsohn）博士，三位美国知名学者共同获得，表彰其发现蛋白质酪胺酸之磷酸化，并发现酪胺酸激酶（Tyrosine kinase）为致癌基因（oncogene），促成标靶治疗在临床上的成功应用。唐奖的主办单位唐奖教育基金会特别邀请本届生技医药奖得主: 东尼•杭特（Tony Hunter）博士、布莱恩•德鲁克尔（Brian Druker）博士来访台湾并发表精彩演讲，从酪胺酸磷酸化的发现和药物开发到癌症标靶治疗的临床应用。

蛋白质磷酸化在肿瘤细胞讯息传递路径扮演关键角色

来自美国索尔克生物研究所生物学的教授东尼•杭特（Tony Hunter）博士，是首位发现酪胺酸可以被磷酸化的科学家，因其发现致癌基因src是一个酪胺酸激酶。此开拓性的发现使他成为整个酪胺酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）研究领域的鼻祖。杭特博士谈起 1979 年他和研究团队从多瘤病毒（Polyomavirus）的 T 抗原活化机转中发现，其磷酸化途径的胺基酸位置并非一般所认知的丝胺酸（Serine）和苏胺酸（Threonine），而是透过酪胺酸的磷酸化来驱动受病毒感染细胞的转型。当时科学家的认知中，蛋白质只有丝胺酸（Serine）和苏胺酸（Threonine）两种胺基酸可以被磷酸化，甚至论文投稿时都受到审稿者的质疑，历经多次提供实验数据验证，当年终于在《Cell》刊载发表酪胺酸磷酸化的崭新理论。

杭特博士表示，在人类细胞的基因体中，估计共有 535 种蛋白质激酶，酪胺酸激酶家族仅占蛋白质激酶中的少数（约 200 余种），却有高达 140 种酪胺酸激酶被证实与癌症的机转有关，因为很多酪胺酸激酶乃位于细胞表面的受体，负责接收外来环境的讯号（例如各种生长因子），扮演控制细胞如何生长的关键角色。一旦酪胺酸激酶发生突变，会导致细胞在没有外来环境讯号的驱使下仍一直保持活化状态，造成细胞不断生长，最后形成恶性肿瘤。目前已经有 32 种的酪胺酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor, TKI）成为美国食品药物管理局（FDA）批准上市的癌症治疗用药。

杭特博士也兴奋地分享近年来在磷酸化研究的最新进展，其研究团队发现白血病抑制因子（Leukemia Inhibitory Factor, LIF）和 LIF receptor 磷酸化讯息传递路径在胰脏管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）扮演重要的角色，目前已经有药厂针对 LIF 的单株抗体药物开发，于今年八月进入初期临床试验。另外，以往认为仅出现于原核生物细胞的组胺酸磷酸化（Histidine Phosphorylation），现在也已经被证实在真核生物细胞存在，其中在转移性的癌细胞当中发现 NME1 基因的组胺酸磷酸化程度降低，可能与肿瘤细胞的恶性程度有关，值得更深入研究探讨。

美国索尔克生物研究所生物学的教授东尼•杭特（Tony Hunter）博士

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创新需要用不同的观点在对的时间解决对的问题

美国奥勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所所长布莱恩•德鲁克尔（Brian Druker）博士，则是成功将 imatinib（商品名：基利克 Gleevec®）应用于慢性骨髓性白血病（CML），推动其临床试验的医师科学家，使 Gleevec 成为 TKI 标靶治疗的先驱。他在演讲中强调，创新突破（breakthrough）需要时间和知识的累积并且需要从不同的观点去思考事物，当然也需要不同领域的进展辅助，将对的技术用在对的时间点解决对的问题。他回忆当年投入开发慢性骨髓性白血病（CML）标靶治疗药物 imatinib（商品名：基利克 Gleevec®），受到 1979 年东尼•杭特（Tony Hunter）博士研究团队证实酪胺酸激酶（Tyrosine Kinase）和 1985 年 BCR-ABL 融合基因的序列被首度确认的鼓舞，让他积极找寻特定的酪胺酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor,TKI）来解决慢性骨髓性白血病的治疗问题。

在 CML 患者中，Abl 发生易位到不同的染色体位置（Bcr 断裂点簇集区）而变成 Bcr-Abl 融合基因，使得 Bcr-Abl 酪胺酸激酶永远处于活化状态。他和研究团队终于发现代号为 STI571 的酪胺酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor,TKI）能够有效抑制 Bcr-Abl 酪胺酸激酶进而关掉致癌讯号，进而在临床上产生惊人治疗效果（药物反应率几乎达到 100%，五年存活率可达 95.4%)，成为癌症标靶治疗的传奇典范。他在演讲尾声分享了一位 18 岁女孩CML 患者 Katie Knudson 接受新药治疗勇敢对抗癌症，痊愈后深受感召投入临床护理工作帮助其他小儿病患的动人故事，获得全场如雷喝采。最后布莱恩•德鲁克尔博士提出预测，未来的肿瘤精准治疗将会非常倚重基因体学与蛋白质体学等领域的专业数据分析，透过电脑资讯运算辅助判断，给予最精准最有效率的治疗选项。

美国奥勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所所长布莱恩•德鲁克尔（Brian Druker）博士

癌症迈向精准化医疗标靶与免疫治疗将密不可分

美国MD安德森癌症中心的前任校长约翰•曼德森（John Mendelsohn）博士，用抗体去阻挡肺癌表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）或许会是治疗癌症有效的方法。EGFR是受体酪胺酸激酶（receptor tyrosine kinase）的原型，位于细胞表面，是驱动细胞生长的主要引擎。在很多种癌症中都发现它过度表现或是因突变而致癌。曼德森与团队进行临床前研究，进而开发抗 EGFR 的抗体药物 Cetuximab（商品名：尔必得舒Erbitux®）。

然而，曼德森博士由于年事已高不便长途跋涉来台演讲，由中国医药大学教授也曾在安德森癌症中心共事的洪明奇院士代为发表演讲。首先，洪院士表彰曼德森博士在 1996 年至 2011 担任 MD 安德森癌症中心校长，致力于改善癌症临床与学术研究的环境，15 年间让 MD 安德森癌症中心的规模成长超过 4 倍，有 1/3 的癌症治疗药物临床试验皆在此进行，更跃升为全美第一也是世界顶尖的癌症治疗医学中心。

洪明奇院士列举目前获得美国食品药物管理局（FDA）批准上市的 20 种癌症标靶治疗用药，其中有 11 种属于酪胺酸激酶抑制剂（Tyrosine kinase inhibitor,TKI），当中就有 5 种是以表皮生长因子受体（EGFR）为标的，影响力极其深远。

洪明奇院士表示，癌症是一种源自于基因变异的疾病，因此必须采取个人化的治疗策略，目前估计有 800 种针对不同基因变异的标靶新药已经进入临床试验的时程表，临床试验过程也将患者的基因变异数据与生物标记纳入考量，成为临床试验是否成功的关键因素。2016 年，曼德森博士研究团队以 2000 位患者接受基因检测为基础，发现有 39%（检测 50 个基因)~47%（检测 400 个基因）的患者能够因此找到明确的医疗措施。

最后，洪院士转述曼德森博士对于未来癌症治疗的预测，在做出诊断和治疗之前应参照一些来自肿瘤组织或是体液的基因或是生物标记，将此资讯整合与共享，透过精密的运算方法将大数据做出汇整，发展出以临床证据为基础的合并治疗策略，他也相当看好标靶治疗搭配免疫治疗的合并治疗方向，将成为未来癌症治疗的主流。

回顾三届的唐奖，从 2014 年的免疫治疗:詹姆斯•艾利森（James P. Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo），2016 年的基因编辑:伊曼纽•夏彭提耶（Emmanuelle Charpentier）、珍妮佛•道纳（Jennifer A. Doudna）、张锋（Feng Zhang），到本届蛋白质磷酸化的三位得主，都再再精准地揭示著基因科技与分子医学的突飞猛进，将对于传统的医疗体制产生结构性的影响，人类在医学领域最严重的基因疾病（癌症和单基因遗传病）的医疗将会有划时代的革新。