美国食品药物管理署（Food and Drug Administration, 以下简称 FDA）于 1992 年制定了药物批准的加速审查制度（Accelerated Approval Program），是为了因应急迫的爱滋病（AIDS）患者治疗，能在繁冗的传统药物批准途径以外提供更即时的治疗选择。至今 30 年来，数百种药物透过加速审查条件核准，许多生技药厂需要在批准后进行额外临床试验，以补充确认治疗的安全有效性；不过也有公司多年推迟补充验证试验数据，不断从临床试验数据不完整的药物中获利。
Moderna、Pfizer/ BioNTech 的 mRNA 疫苗专利战开打！（基因线上国际版）30 年来加速审查累积了正反声浪
加速审查机制是一把双面刃，一方面，这让在没有其他治疗选项又急需医疗介入的患者处境改善。不过另一方面加速审查制度累积了越来越多质疑，因为过于仓促将药物推向市场的可能风险是安全性未知、且长远追踪临床效益的研究目前仍不足。
而今 FDA 面临一个改变时机点：支持其新药审查制度、于 1992 年通过的《处方药使用者付费法》（Prescription Drug User Fee Act）法案期限将在下个月到期，FDA 有机会调整制度程序，在药物疗效、患者需求、公司营利之间寻求更妥善的平衡。
替代疗效指标的临床可信度？
在 FDA 允许使用替代指标（surragate endpoints）作为疗效评估的情况下，临床试验执行时间缩短，有助加速药物批准流程。当主要指标（primary endpoint）无法直接评估时，替代指标也是被广为接受的评估重点。但替代指标的功能是用于预测临床效益，不能直接取代主要指标。FDA 针对不同疾病列出替代指标项目，例如，近年知名的阿兹海默症（Alzheimer’s disease）单株抗体药物的加速核准，即以“可清除 β-类淀粉斑块（β-amyloid plaques）”为替代指标通过。
但以替代指标评估也面临不少批评，反对者认为，替代指标的合理性和临床代表性不一定能取代主要疗效指标，所以必须审慎考量。由一些已获得加速审查资格的生技药厂研发策略也可以看出，他们倾向规避用以往传统试验的严谨标准，而用替代指标先行上市，这可能使得已核准药物事后面对要撤回上市资格的下场。
特别针对癌症药物方面，一项于 2019 年发布在 JAMA Intern Med 研究统计 1992-2007 年间美国 FDA 批准的 93 种癌症用药，在批准后的上市后验证性试验（confirmatory trial）有 20% 采用与批准前相同的替代指标，21% 则采用不同的替代指标，也有药品在上市后验证试验的主要疗效指标未达标情况下仍获得完全批准的。
站在核准与撤回的边缘线上
一旦药物通过加速核准资格，FDA 就会要求研发公司尽速完成上市后验证性试验，以证明产品的有效性。不过，“及时”概念是相对的，一些公司在批准后立即展开验证试验。但也有些公司的“及时”延宕了 10 多年，例如辉瑞（Pfizer）的 Celebrex 早在 1999 年获得加速批准用于家族性结直肠瘜肉综合症（Familial Adenomatous Polyposis, FAP），但在 FDA 要求其撤出市场之前，Celebrex 在没有补充验证试验的情况下，顺利贩售了超过 10 年。
另一个备受瞩目的例子是预防孕妇早产的药物 Makena，该药物于 2011 年获得加速批准，但直到 2020 年其研发公司 AMAG Pharmaceuticals 才提出验证试验结果。结果显示并没有优于安慰剂的益处。美国 FDA 下的药品审评暨研究中心（Center for Drug Evaluation and Research, CDER） 于当年（2020）便下令下架 Makena，不仅如此，AMAG Pharmaceuticals 现在也面临先前服用 Makena 的孕妇早产诉讼案。
对那些加速核准的、事后验证试验显示负面结果的公司而言，事实上，美国 FDA 也很少强制行使撤回该药物的权力。一项 2021 年 British Medical Journal 分析研究指出，有三分之一获得 FDA 加速批准的抗癌药物，尽管在其验证试验证实没有显著临床效益，在这些药品中 FDA 事后只撤销 1 张药证，另外 11 种药物由该公司主动撤回，并有 6 种药物仍持续在市场上流通贩售。
创造双赢 / 双输局面？
不过对药厂来说，加速核准也不全然带来好处，因为执行上市后验证试验耗费成本与药品长远的经济效益不成正比。研究数据显示，2012-2018 年间通过加速核准的 16 种药物中，完整执行验证试验、且结果正向的药品药价仅上涨 0.65%；反观结果负面的验证试验药物价格却没有受影响。也就是说，目前制度对于公司而言没有强烈动机诱使其执行验证试验、投资报酬率低，且 FDA 对于要求验证试验的态度也不强硬。
除了生技药厂在快速取得上市资格后欠缺执行试验补件的动机，加速审查系统也存在其他缺陷有待改善，例如，撤销资格制度执行不完全、或者仍无替代指标以外其他更适合的评估项目。加速审查制度使许多危及生命的急迫患者拥有新的治疗可能，但也不可否认，也有药厂从仍不健全的体制中获利。未来加速审查制度持续朝提升疗效品质与安全性，以及确保公平监管机制都是值得努力的方向。
延伸阅读：重启癌症登月计画，FDA 公告癌症临床试验新指南参考资料：
1. https://www.fda.gov/drugs/development-resources/table-surrogate-endpoints-were-basis-drug-approval-or-licensure
2. https://www.fda.gov/patients/fast-track-breakthrough-therapy-accelerated-approval-priority-review/accelerated-approval
3. https://www.amagpharma.com/news/amag-pharmaceuticals-provides-update-on-fdas-proposal-regarding-makena-hydroxyprogesterone-caproate-injection/
4. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/cder-proposes-withdrawal-approval-makena
5. https://www.healthaffairs.org/doi/10.1377/hlthaff.2022.00119
6. https://www.bmj.com/company/newsroom/investigation-finds-nearly-half-of-drugs-granted-fda-fast-track-approval-lack-proven-clinical-benefit/#:~:text=For%20example%2C%20Celecoxib%20(Celebrex),this%20indication%20due%20to%20the
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