古天花病毒掀起歷史疑雲

索馬利亞一間醫院的廚師阿里．馬奧．馬林（Ali Maow Maalin）1977 年得到天花（smallpox）時，沒人知道他會是世界上，最後一位天然感染天花的患者。那時天花根除計劃已經進行到最後階段，世界衛生組織 3 年後，正式宣布天花於自然環境中絕跡。對抗天花的漫長戰爭，人類最終迎來全面勝利。

意外現身的古天花病毒

天花是人類歷史上重要的傳染病，由天花病毒（variola virus，縮寫 VARV）引發。根據歷史記載，天花早在數千年前就在埃及、中國、印度的古文明肆虐，古埃及法老拉美西斯五世，就疑似在西元前 1154 年死於天花；當歐洲人殖民美洲以後，漂洋過海的天花更是殺遍美洲無敵手，奪走大量原住民的性命。這個對人類影響如此巨大的傳染病，我們卻對其演化史的了解相當有限。

近來古代 DNA 定序技術成熟後，已成功獲得數種病原體的古代基因組，例如鼠疫桿菌和胃幽門螺旋桿菌，對認識其傳播與演化很有幫助。最近科學家在研究取自立陶宛，一位死後木乃伊化的兒童樣本時，儘管沒有發現長痘的跡象，卻意外偵測到大量天花病毒的 DNA 片段，最後拼湊出覆蓋度（coverage）高達 18 的完整基因組 [1]。

這位孩童約略於西元 1643 到 1665 年間去世，符合史料記載中，附近地區流行天花的時代，這也是目前已知，年代最古老的病毒古代基因組。由於只是 DNA 片段，並非活生生的病毒，因此不用擔心致病的風險。

天花病毒家族史

採用 20 世紀的天花病毒株，以及這次獲得 300 多年前的古天花病毒，還有與天花病毒同為正痘病毒屬（Orthopoxvirus）的親戚－駱駝痘病毒（camelpox virus）與沙鼠痘病毒（taterapox virus），畫出的演化樹顯示，所有天花病毒都被歸類到同一群。在納入分析的天花病毒株中，古天花樣本最先分家出去，剩下的 42 個則又分化為 2 個分支：「P-I」和「P-II」。

流行於 20 世紀的 P-I 和 P-II 分家的年代，大約介於西元 1734 到 1793 年；在此不久後，英國的愛德華．詹納（Edward Jenner）發明牛痘疫苗對抗天花。論文指出，19 世紀後興盛的疫苗，可能對當時的天花病毒造成強大的生存壓力，使得 P-I 和 P-II 這 2 群病毒的祖先都經歷過瓶頸效應 (bottleneck effect)，或許也消滅了其他無法適應的病毒族群，大幅降低族群多樣性。

300 多年前的立陶宛天花，在更早之前與 P-I 和 P-II 分家，它們的共同祖先，大約能追溯到西元 1588 到 1645 年間，這個年代比起歷史文獻記載過的天花，顯然更接近現代。因此研究者提出質疑：更早以前的古代「天花」，究竟是真正的天花，抑或是症狀類似的傳染病如水痘（chickenpox）或麻疹（measles）[2]？

然而，至今仍無法確認最早的天花病毒從何而來，在病毒取樣有所侷限之下，貿然做出任何定論都非常危險。

生物演化的過程，可視為一棵不斷長出新枝，新枝又繼續分化的樹。舉例來說，天花病毒的演化樹，可在 3000 年前產生一個分支，導致埃及疫情；1500 年前又獨立出一個分支，在中國散播；500 年前衍生另一個流行於歐洲直到最近的分支。

天花病毒之所以只能追溯到約 500 年前，可能只是因為，所有至今已知的病毒株都源自於當時。或許 16 世紀後的天花果真如本次研究所示，的確只有一個源頭；但卻無法排除更早之前的天花屬於其他分支的可能性，它們也許早就滅絕了，或默默藏在某個未知的角落，沒能納入此次調查，而這些因素都會影響演化史的判斷。

天花細胞示意圖。

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鼠疫桿菌的前車之鑑

類似的狀況，在鼠疫桿菌的研究也曾上演過。2011 年的論文，首度報告黑死病時期的鼠疫桿菌基因組，用西元 1350 年左右的黑死病樣本，跟近期的鼠疫桿菌估計共同祖先的年代，得到的結果是西元 1282 到 1343 年間，只比黑死病爆發稍早一些，那時論文也提出疑點：6 世紀的查士丁尼瘟疫（Plague of Justinian）可能並非鼠疫桿菌造成 [3]。

不過隨後發表的論文，直接從查士丁尼瘟疫的罹難者身上，偵測到鼠疫桿菌，確認這場席捲拜占庭帝國的大災難，兇手確實是鼠疫桿菌 [4]。2015 年的研究，則是由距今將近 5000 年，位於東歐的樣本中發現鼠疫桿菌，證明遠比文獻留下記載更早之前，鼠疫桿菌就已開始感染人類；該研究也估計出所有已知的鼠疫桿菌，在 5783 年前有過共同祖先 [5] [6]。

我們由一系列鼠疫桿菌的研究可得知，每當有更早的樣本納入考慮，估計出的共同祖先年代也隨之提前，但若是欠缺更久以前的樣本，細菌的起源時間則會被高估。

天花病毒是否也面臨同樣的狀況，需要分析更多古代樣本才能釐清，然而目前，光靠已知的病毒株只能追溯到 500 年前，驟下結論認為更早之前的「天花」不是天花而是別的疾病，就算最後結果碰巧正確，也屬於過度推論。值得慶幸的是，當下我們可以好整以暇，在不需擔心有人會死於天花的情況下，重新認識它的演化史。

根除天花是很多人努力的成果，除了扮演關鍵角色的唐納．韓德森（Donald Henderson）與威廉．福吉（William Foege）之外，最後一位患者阿里．馬奧．馬林也值得敬佩。劫後餘生的他，選擇投入對抗小兒麻痹的戰爭，直到 2013 年另一種古老疾病－瘧疾，讓他倒下為止。

文 / 寒波

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參考文獻：
1. Duggan, A. T., Perdomo, M. F., Piombino-Mascali, D., Marciniak, S., Poinar, D., Emery, M. V., … & Golding, G. B. (2016). 17 th Century Variola Virus Reveals the Recent History of Smallpox. Current Biology.
2. Child mummy offers revised history of smallpox
3. Bos, K. I., Schuenemann, V. J., Golding, G. B., Burbano, H. A., Waglechner, N., Coombes, B. K., … & Krause, J. (2011). A draft genome of Yersinia pestis from victims of the Black Death. Nature, 478(7370), 506-510.
4. Wagner, D. M., Klunk, J., Harbeck, M., Devault, A., Waglechner, N., Sahl, J. W., … & Poinar, H. (2014). Yersinia pestis and the Plague of Justinian 541–543 AD: a genomic analysis. The Lancet Infectious Diseases, 14(4), 319-326.
5. Rasmussen, S., Allentoft, M. E., Nielsen, K., Orlando, L., Sikora, M., Sjögren, K. G., … & Willerslev, E. (2015). Early Divergent Strains of Yersinia pestis in Eurasia 5,000 Years Ago. Cell, 163(3), 571-582.
6. 鼠疫桿菌：伴隨人類 5000 年的死神

（作者部落格《盲眼的尼安德塔石器匠》、同名的粉絲團《同名的粉絲團》，歡迎參觀、拍打、與餵食）

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