Servier 近日宣布第三期临床试验 INDIGO 期间分析（interim analysis） 结果，试验已达成主/次要疗效指标，低度脑胶质细胞瘤 （Glioma） 患者服用 Vorasidenib ，在无进展生存期 （progression free survival, PFS） 与治疗间隔时间 （time to next intervention, TTNI） ，两项关键指标皆显著优于安慰剂组。
三期试验结果，显著延长患者无进展生存期
INDIGO 试验起始于 2020 年，共有 340 位受试者参与，患者被诊断为第二级 （Grade II）寡树突胶质细胞瘤（Oligodendroglioma）、星细胞瘤（Astrocytoma） 或胶质细胞瘤，并且肿瘤细胞带有第一或二型异柠檬酸脱氢酶 （Isocitrate dehydrogenase, IDH1/2） 基因突变。
受试者均分为每日口服 40 毫克 Vorasidenib 与安慰剂组，期间分析结果显示，PFS 与 TTNI 两项观察指标，在 Vorasidenib 组表现较佳，并且皆具有统计与临床意义。安全性监测方面，也与先前发表的结果一致， Servier 宣布更多详细数据将于未来相关会议中发表。
低度脑瘤患者对 Vorasidenib 反应率较佳
回顾 Vorasidenib 一期临床试验， 52 名二至四级脑瘤患者以单臂研究方式进行剂量探索试验，整体患者中位数 PFS 为 7.5 个月，若依照神经肿瘤学效应评估方法 (Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO) 分类， 22 名非增强型 (non-enhancing ) 相较于 30 位增强型 (enhancing) 脑瘤患者，其中位数 PFS 为 36.8 vs. 3.6 个月，综合反应率 (objective response rate ) 为 18.2 vs. 0 % ，在数个非增强型脑瘤患者中可以观察到肿瘤持续缩小。
最常见 (>10%) 的副作用包括头痛、肝脏相关酵素上升、疲劳等，等级三以上副作用则有癫痫 (7.7%) 、丙酮酸转氨基酵素升高 (5.8%) 等， 3.8% 患者因为副作用停止试验， 13.5% 患者因副作用要求降低剂量，与试验相关副作用为 73.1% 。
IDH1/2 蛋白质抑制剂 — 从肿瘤能量代谢（oncometabolism） 控制脑瘤病程
细胞癌化过程与组织蛋白质（histone protein） 、 DNA 甲基化程度有关，甲基化会进一步改变分化能力与 DNA 修复等细胞正常功能，突变的 IDH1/2 蛋白质在三羧酸循环（tricarboxylic acid cycle, TCA cycle）中过度活跃，转化大量 D-2 羟基戊二酸 （d-2-hydroxyglutarate, D-2HG），抑制 α- 酮戊二酸依赖性双加氧酶（tAlpha-ketoglutarate-dependent hydroxylases）作用，阻断上述功能，最终促进细胞癌化。
Vorasidenib 是突变 IDH1/2 蛋白质抑制剂，可以通过血脑屏障，在移植患者脑瘤组织的动物实验曾发现， Vorasidenib 可降低 97 % 以上癌细胞中 2HG 含量，在相关人体试验中也能观察到相同结果，以降低 2HG 含量方式延缓脑瘤恶化 。
参考资料：
1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04164901
2. https://aacrjournals.org/clincancerres/article/27/16/4491/671595/Vorasidenib-a-Dual-Inhibitor-of-Mutant-IDH1-2-in
3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7025383/
