只减脂肪不减肌肉?抑制关键酵素可增加瘦素作用的敏感性!

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当过多的能量累积于体内时会形成脂肪细胞(adipose cells),而脂肪细胞会透过释放瘦素(leptin)至血液循环中,刺激大脑降低食欲或增加热量消耗,进而平衡人体内能量的运用。美国密西根大学的最新研究指出,借由抑制特定酵素活性可增加瘦素敏感性,成功帮助小鼠的减去四分之一的重量,并增进体内代谢,预防代谢性疾病。

美好的减重激素-瘦素

本研究的第一作者 Işin Çakir 研究员说道:“当瘦素的功能首次被发现时,人们都相信这将会成为治疗肥胖的灵丹妙药。若瘦素可以抑制食欲以减少食物的摄取并增加能量的消耗,那瘦素不就可以直接帮助减重了吗?不过实际上并非这么简单。”

其实瘦素无法有效被身体运用的问题在于,当体脂肪增加的同时,也会降低体内对瘦素的敏感性。故无论体内瘦素的浓度有多高,也无法改变食欲和能量的消耗情形。

抑制 HDAC6 可增加瘦素在体内的敏感性

Işin Çakir 的研究团队现已实验出可增加小鼠体内瘦素敏感性的方法,透过抑制组蛋白脱乙酰酶 6 (histone deacetylase 6, HDAC6) 可改善脑部对瘦素的敏感性,不但可有效减重,还能增进体内代谢。

摄取特殊化合物 TubA 可以抑制 HDAC6,进而增加脑部对 leptin 的敏感性:相反地,单独给予高脂饮食(HFD)会增加 HDAC6 活性,抑制 leptin 敏感性。(图片来源:Science)

研究团队给予肥胖小鼠含有可抑制 HDAC6 化合物 TubA 的高脂饮食,在短短几周内,小鼠的体重减少了至少 25%,此外,有别于一般热量限制的减重模式,小鼠减少的重量几乎皆来自脂肪而非肌肉组织,且减了约一半的脂肪重量。除了体重减少外,研究团队也发现在瘦素敏感性提升后,小鼠体内代谢情形、肝脏健康和葡萄糖耐受性都有显著的改善,糖尿病的风险也因此而降低。

有趣的是,透过 TubA 抑制 HDAC6 促减重的效果无法实现于体型纤瘦的小鼠或先天无法制造瘦素的肥胖小鼠上,此结果显示了体内必须先有高浓度的瘦素才能借此机制瘦身。

对人体有效与安全性仍有待研究

纵使小鼠实验的结果令人振奋,Çakir 博士却特别强调此发现距离应用于人体上仍还有很长的路要走。Çakir 说道:“目前已有多种化合物证实在小鼠减重实验中有效,但在人体上却不尽然,而有些方法虽有效但对人体并不安全。故现在最重要的是去研究证实抑制 HDAC6 是否对人体也有同效?同效的话是否安全?”

实际上大部分 HDAC6 抑制剂大多对人体都有潜在的毒性,Çakir 博士表示已与研究团队针对毒性的部分着手,研发具相同抑制作用的化合物,期望能克服此挑战成功将此机转应用于临床上,造福更多需要减重的族群。

延伸阅读:逆转肥胖!细胞激素治疗让肥胖鼠排汗同时排出脂肪(基因线上国际版)

参考资料:
1. https://www.nature.com/articles/s42255-021-00515-3

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