用於製作麵包、釀酒的酵母菌目前已被多項研究基因改造以用於生產鴉片類藥物、大麻素及生物鹼等，可治療癌症、疼痛、瘧疾與帕金森氏症等疾病。而來自丹麥科學大學（Technical University of Denmark, DTU）的跨領域科學家近期也對酵母進行基因改造工程，使其可生產長春鹼（vinblastine）的前驅物，提供化療藥物合成的新方法。此研究於日前刊登於 Nature 期刊中。
難以化學合成的生物鹼面臨短缺
長春鹼與長春新鹼屬於單萜吲哚生物鹼（Monoterpene indole alkaloids, MIAs），具有抑制癌細胞分裂的抗癌活性，但其高度複雜的分子特性使之難以以化學合成，目前僅能透過長春花植物中提煉兩者的前驅物，再透過偶連與還原作用合成。然而，2019 年的夏秋兩季，由於新冠疫情導致全球供應鏈產生劇變，化療基本藥物長春鹼與長春新鹼（vincristine）出現短缺，使得許多癌症患者的治療被迫受到中斷。為解決此一困境，研究團隊透過酵母開發新興供應鏈，並期望未來能進一步優化藥物的生產效能。
對酵母菌的 56 次基因編輯改造
本研究最大的挑戰是將 30 多個編碼改造在單個酵母菌中，但同時仍確保基改過的酵母菌能正常發揮基本功能。但在透過研究團隊刪除、靜默（silence）及過度表線基因等 56 次的基因編輯，研究團隊成功將需要 31 個步驟的生物合成路徑導入酵母菌中，成功從頭生產出長春鹼與長春新鹼屬的兩前驅物，文朵零鹼（vindoline）與春花鹼（catharanthine）；並再透過純化與偶聯（couple），順利合成出長春鹼。
MIA 為一複雜的植物代謝物家族，具有多種治療特性。而由於長春鹼的合成路徑為所有 MIA 中最多步驟者，故研究團隊認為未來可藉由此研究成果為 MIA 拓展出一個酵素合成平台，用以合成多達 3000 多種天然 MIA 化合物；另外，研究團隊更指出，由於以酵母菌的藥物合成所需材料僅有糖類與氨基酸，因此也不容易受到全球流行病或物流的影響，更可為植物病害或天災所導致的植物產量不足時，提供一個微生物細胞工廠，以獨立合成生物鹼的模式生產必須化療藥物。
延伸閱讀：植物蛋白與人類癌細胞生長相關？參考資料：
1. https://www.dtu.dk/english/news/all-news/anti-cancer-drug-brewed-from-reprogrammed-yeast?id=d5d4aed3-78e1-40f2-9c8e-dce226780d63
2. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05157-3
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