用于制作面包、酿酒的酵母菌目前已被多项研究基因改造以用于生产鸦片类药物、大麻素及生物碱等，可治疗癌症、疼痛、疟疾与帕金森氏症等疾病。而来自丹麦科学大学（Technical University of Denmark, DTU）的跨领域科学家近期也对酵母进行基因改造工程，使其可生产长春碱（vinblastine）的前驱物，提供化疗药物合成的新方法。此研究于日前刊登于 Nature 期刊中。
难以化学合成的生物碱面临短缺
长春碱与长春新碱属于单萜吲哚生物碱（Monoterpene indole alkaloids, MIAs），具有抑制癌细胞分裂的抗癌活性，但其高度复杂的分子特性使之难以以化学合成，目前仅能透过长春花植物中提炼两者的前驱物，再透过偶连与还原作用合成。然而，2019 年的夏秋两季，由于新冠疫情导致全球供应链产生剧变，化疗基本药物长春碱与长春新碱（vincristine）出现短缺，使得许多癌症患者的治疗被迫受到中断。为解决此一困境，研究团队透过酵母开发新兴供应链，并期望未来能进一步优化药物的生产效能。
对酵母菌的 56 次基因编辑改造
本研究最大的挑战是将 30 多个编码改造在单个酵母菌中，但同时仍确保基改过的酵母菌能正常发挥基本功能。但在透过研究团队删除、静默（silence）及过度表线基因等 56 次的基因编辑，研究团队成功将需要 31 个步骤的生物合成路径导入酵母菌中，成功从头生产出长春碱与长春新碱属的两前驱物，文朵零碱（vindoline）与春花碱（catharanthine）；并再透过纯化与偶联（couple），顺利合成出长春碱。
MIA 为一复杂的植物代谢物家族，具有多种治疗特性。而由于长春碱的合成路径为所有 MIA 中最多步骤者，故研究团队认为未来可借由此研究成果为 MIA 拓展出一个酵素合成平台，用以合成多达 3000 多种天然 MIA 化合物；另外，研究团队更指出，由于以酵母菌的药物合成所需材料仅有糖类与氨基酸，因此也不容易受到全球流行病或物流的影响，更可为植物病害或天灾所导致的植物产量不足时，提供一个微生物细胞工厂，以独立合成生物碱的模式生产必须化疗药物。
延伸阅读：植物蛋白与人类癌细胞生长相关？参考资料：
1. https://www.dtu.dk/english/news/all-news/anti-cancer-drug-brewed-from-reprogrammed-yeast?id=d5d4aed3-78e1-40f2-9c8e-dce226780d63
2. https://www.nature.com/articles/s41586-022-05157-3
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