单细胞真核生物酵母菌是常见的蛋白表达系统，其具有蛋白质转译后修饰作用（post-translational modofication）能调控目标蛋白质功能，且能用于大规模生产蛋白并降低量产成本。不过由于真核细胞的蛋白分泌途径相当复杂，涉及许多胞器的运输及蛋白修饰功能，因此以重组蛋白改良真核细胞的蛋白生产系统一直是制程优化的重点。
近期瑞典 Chalmers University of Technology 团队，发布一项创新研究利用修改酵母菌基因组，提升其蛋白生产效率技术。这项首个可以系统性地预测并标靶酵母菌代谢分泌功能的研究，成果发布于 Nature Communication 期刊。
藻类带来生质能源新希望，也能改变未来生技产业？（基因线上国际版）利于量产蛋白、可客制改造的酵母模型
这项研究借由改造酿酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）基因组建立新的酵母菌模型 pcSecYeast。pcSecYeast 整合细胞中复杂的代谢、蛋白质转译、蛋白质转译后修饰、与分选过程，已成功用于生产重组蛋白药物如胰岛素、α-淀粉酶（amylase）（α-淀粉酶为用于将淀粉分解为糖类的酵素）。
pcSecYeast 具有两大特性使其有利于量产蛋白。首先，因为它详细整合了蛋白分泌的机制过程，因此可以用于精准计算分泌目标蛋白的单位成本，加上它还能模拟酵母菌本身天然分泌与重组蛋白之间的资源竞争关系，达到更有效管控制程成本的优势。
不仅如此，pcSecYeast 的另一特点是可以客制针对任何目标蛋白进行基因工程改造，不论工业用蛋白或药物生产所需蛋白，都可以是目标产物。研究团队指出该模型中含有 8 个重组蛋白改造区域，并已知其中数个与 α-淀粉酶产出有关，未来可以是持续优化改造的基因标的。
未来将扩大整合蛋白产出机制
这项蛋白生产细胞模型，详尽整合酵母菌分泌蛋白的机制，能用于预测、改良量产目标蛋白流程，是首个酵母菌完整的蛋白分泌模型。不过目前的模型排除了一些胞内体与高基氏体降解相关机制（Endosome and Golgi-associated degradation pathway, EGAD）、和未折叠蛋白质反应（unfolded protein response），未来团队将扩大整合这些与蛋白修饰相关的分子作用。
目前已知许多退化性疾病如阿兹海默症（Alzheimer’s）、帕金森氏症（Parkinson’s）都与体内的异常蛋白堆积的现象有关，研究团队也将以该模型针对基因逆向转移（retro-translocation）进行测试，透过防止错误蛋白折叠产出，可能带来预防相关疾病的新方法。
延伸阅读：染色体可人工合成？线虫体内合成染色体助基因治疗参考资料：
1. Nature Communication, 2022; https://www.nature.com/articles/s41467-022-30689-7
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