视网膜老化可能造成许多眼科疾病,在最新研究中,美国国家眼科研究所(National Eye Institute, NEI)透过小鼠模型确定了色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor, PEDF)在视网膜老化中扮演的重要角色,这项发现可能将引导未来相关治疗措施的出现。
从反主流文化转向临床应用,迷幻药进入市场面临的问题(基因线上国际版)色素上皮与 PEDF 回收利用的重要性
视网膜由多个细胞层组成,共同协作检测并处理接收到的光信号,其中感光细胞的感受器位于色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE),在接收到光后,感受器外段(photoreceptor outer segment, POS)尖端就会耗损脱落,RPE 必须回收细胞碎片并再次提供成分,否则这些光感受器就会失去制造新段的能力,导致最终无法感知光线,同时 RPE 也得提供养分,否则光感受器也可能死亡。
除了与光感受器密切互动,RPE 也会分泌大量因子及信号分子与周遭组织进行交流,PEDF 也是其中之一。由于 PEDF 在年轻的视网膜中含量丰富,但在年龄老化过程中会逐渐减少,PEDF 过去也被戏称为是‘青春’蛋白质,但事实上究竟是 PEDF 减少造成视网膜老化,还是年龄增长对视网膜产生影响,研究人员一直无法确定。
可以确定的是,RPE 的老化或功能障碍是导致年龄相关性黄斑变性(AMD)及某些视网膜营养不良病例视力丧失的原因。早先研究显示,PEDF 可以保护视网膜细胞,防止细胞损伤和视网膜血管异常生长,研究人员更好奇的是,PEDF 是否也能助于 RPE 的衰老预防。
PEDF 是视网膜衰老相关变化的驱动因素
为了确认 PEDF 对视网膜的实际作用,研究团队找上因缺乏 Serpin1 基因导致 PEDF 生产缺陷的小鼠模型,检查了其视网膜细胞结构。结果发现除了 RPE 细胞的细胞核增大,显示 DNA 堆积方式很可能出现变化之外,Serpin1 缺失还增加了 RPE 中与衰老相关的四种基因表达,同时 PEDF 受体的水平也显著低于正常情况。
PEDF 与其受体 PEDF-R 结合会刺激脂质分子分解,这也是 POS 回收的关键过程部分,在两者缺乏的情况下,造成的结果就是未加工的脂质分子和其他 POS 成分在 RPE 中累积,类似的基因表达变化和 RPE 代谢缺陷同样也在老化的视网膜中发现。可以说这项研究首次表明,光是去除 PEDF 就会导致一系列如同视网膜衰老的基因变化。
值得一提的是,虽然 PEDF 与其受体都主要由 RPE 细胞产生,但后者是由 Pnpla2 基因表达,但随着 Serpinf1 缺乏两者也随之减少,研究作者 Ivan Rebustini 博士认为,这意味着似乎有与 PEDF 有关的反馈回路存在,维持了 RPE 中 PEDF-R 和脂质代谢的水平。
虽然 PEDF 阴性小鼠视网膜乍看之下似乎正常,但这些新发现显示 PEDF 有着重要保护作用,能帮助视网膜抵御创伤和与衰老相关磨损。“我们一直很好奇 PEDF 的损失是由衰老驱动或是在驱动衰老,从研究结果来看,特别是与改变脂质代谢和基因表达的明确联系部分,揭露出 PEDF 的损失是视网膜衰老相关变化的驱动因素。”
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1.International Journal of Molecular Sciences, 2022, https://doi.org/10.3390/ijms23147745
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