中村祐辅（Yusuke Nakamura）教授，为世界顶尖的基因体学家之一，曾任日本东京大学医科所长、理化学研究所基因体医学中心主任、国立癌症研究所长、日本内阁官房医疗推进室主任。目前在任职于美国芝加哥大学医学院，并于个人化医疗中心（Center for Personalized Therapeutics）带领尖端研究团队。2003 年，中村祐辅教授成立日本生物银行（Biobank Japan)，中村教授为当时的计画总主持人，他领导世界首屈一指的团队，进行全球第一批全基因组关联分析（Genome-Wide Association Studies，GWAS）研究。
基因线上荣幸邀请中村教授接受专访，分享当初他建立日本生物银行的理念与经验及对 全基因组关联分析、免疫疗法（immunotherapy）以及癌症治疗等领域的见解。同时，基因线上也邀请到台北医学大学临床药物基因体暨蛋白质体硕士学程张伟峤主任、台湾大学基因体暨蛋白质体医学研究所陈沛隆医师一起与中村教授畅谈基因体教育对科学与医疗的重要性。让我们跟着中村教授、伟峤主任、沛隆医师，一探基因体学在当今在临床医疗与学术研究的发展与未来走向。
生物资讯的前锋：日本生物银行计划
问：发起日本生物银行（Biobank Japan）的目标与愿景？
答：当初的目标非常明确，人口快速老化是其中的主要原因之一，日本与亚洲许多国家都正面临社会人口老化的问题，其中，医疗问体又是首当其冲。高龄化的人口组成意味着越来越多民众需要常态性地使用医疗资源，因此，唯有健全的医疗保险制度，国家才能提供合适且完善的医疗照顾，若忽视了这项结构性的人口变化，国家医疗保险制度将面临危机，不过，如果医疗可以进步到早期诊断与及时治疗，这将会大幅减少医疗负担，为民众或政府带来双赢的效益。
问：日本生物银行计划最主要的成就与挑战分别为何？
答：生物银行计划在 2003 年发起， 2008 年时，我们累积了 200,000 位民众的 DNA 检体，其中涵盖了近 300,000 笔的病历资料，在当时, 日本拥有全世界最具规模的生物银行与基因型鉴定中心。我们在短短五年之内招募了 200,000 名参与者，这是相当不容易的成果。当时也曾经面临许多挑战，一度让计画的进展陷入瓶颈，日本生物银行计划一共汇整了 47 种疾病的资料，包含心脏病、气喘、肝硬化、眼疾以及各类癌症。但是在众多疾病中，我们没有任何关于精神疾病的纪录，因为基因资讯不仅仅牵涉个人隐私，而是关系著整个家族。生物银行计画进行时，面临许多考量与争议，为了避免不必要的纠纷，最后筛选出 47 种疾病进行分析。
问：为期五年的日本生物银行计划，后续是否持续追踪个案医疗情况？
答：日本生物银行计划分为两期，第一期由 2003 年到 2007 年，为招募参与者的时期。2007 年之后，我们透过访谈、病例回顾…等方式，每年进行后续追踪至 2013 年。透过专业受训的医疗协调员（medical coordinators）进行这项工作，医疗协调员的任务包含向参与者解释计画的意涵并取得知情同意书（informed consent）、蒐集医疗纪录及数据库的管理…等等。日本生物银行也会定期提供训练课程，确保医疗协调员具备最新的基因体知识，并能提供正确资讯给民众，这项计画至今已延续超过十年。
推动全基因组关联分析的先驱
‘运用 GWAS 辨识常见疾病的风险因子，我们团队为此领域研究的主要贡献者。’— 中村祐辅教授
问：GWAS 最初萌芽的契机为何？您对于此领域的期许为何？
答： 2002 年，我们是全世界第一组进行 GWAS 研究的团队。当时我们针对 100,000 组位于基因序列的单核苷酸多型性（single-nucleotide polymorphisms，SNPs）进行分析，在此同时，日本也参与国际人类基因组单体型图谱计划（International HapMap Project）。HapMap 计画的目的在于建立一套全人类基因变异（genetic variations）的数据库，进而了解各族群间的基因变异与疾病及健康状态的关联性，于 2005 年公开发表此计画的研究结果。许多生技公司如 Illumina 接续应用 HapMap 数据库，开发进阶版的 DNA 定序套组，也因此 GWAS 研究在 2005、2006 年之际，如雨后春笋般的兴起。当时日本东京大学以及理化学研究所基因体医学研究中心（Center for Genomic Medicine，RIKEN）共同发表了将近 80 篇 GWAS 的研究论文于《自然遗传学》（Nature Genetics）期刊，运用 GWAS 辨识常见疾病的风险因子，我们是此领域研究的主要贡献者。我们的第一篇 GWAS 学术报告是针对心肌梗塞相关的基因风险分析, 来自于田中教授团队（Dr. Tanaka’s team），透过 GWAS 分析，科学家可以定位出与疾病相关联的基因群与讯息路径，让我们有机会找出相对应的分子机制，这些机转的厘清将有助于新药研发。同时，一旦了解基因与环境风险因子，若能有效监控环境因子或是调整生活作息，人类将可以避免特定疾病的发生。
问：建构在 GWAS 的基础上，您认为遗传学研究未来将如何发展？
答：我个人认为免疫基因体学（immunogenomics），我们称之为免疫药理基因体学（immunopharmacogenomics）， 这将会是未来基因体领域的显学。虽然现在要取得基因体资讯并非难事，但是免疫基因体却是越来越复杂，因为我们的免疫系统每天都在变化，当我们暴露在病原、空气污染之下，免疫系统就会快速地反应进而发生变动。因此，监测免疫系统对许多疾病都是非常重要的，包含自体免疫疾病、炎症反应、食物过敏, 甚至癌症…等；此外，免疫系统会随着一天的生理时钟而有所变化，一个人早晨和傍晚的免疫基因状态不尽相同，因此免疫基因体学的研究相当重要，我们必须加速累积大量地免疫基因体资讯。尤其, 免疫检查点抗体（immune checkpoint antibodies）为当今癌症治疗的主流。虽然我们仍不清楚为何有些病患对免疫治疗具有良好反应，有些人却没有效果，即使分析肿瘤组织，但仍有许多未知数。不过, 似乎体细胞变异的数量（Number of somatic mutation）及肿瘤新抗原的数量（Number of neoantigen）与治疗成效有关。举例而言，若体细胞变异的数量较高，病患对治疗的反应会比较好。
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由左至右为：中村祐辅教授、台北医学大学张伟峤教授、基因线上总编辑 Thomas、台大医院陈沛隆医师。
下一波风潮：免疫基因体学与免疫疗法
问：免疫疗法如何改变癌症的治疗？此应用有何困难之处以及该如何克服？
答：免疫疗法有许多不同类型。目前，临床上我们给予癌症末期患者（advanced stage）免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor）作为治疗，如果药物发挥疗效，可以在病患癌组织观察到免疫活化现象。然而，当今许多癌症的治疗方针中，化学疗法（chemotherapy）仍是标准医疗流程，其实，这并不适用于每位病人，因为这样的治疗方式会弱化病患的免疫功能，当免疫系统已经受到了破坏之后，再给予免疫疗法实在不合理。
许多美国临床医师已开始将免疫检查点抑制剂使用在癌症初期患者，但是这种疗法昂贵，并非每位病患都能负担的起。身为医疗研究人员，我们必须思考：如何将最合适的治疗方式给予不同病患，除了免疫检查点抑制剂之外，目前也有许多其他疗法可以用于癌症患者，像是：新佐剂疫苗（neoadjuvant vaccines）、胜肽疫苗（peptide vaccine），也可以针对特定的错义突变（missense mutation）进行修正，这都是治疗的选项。
面对癌症，我们必须尽早诊断出来，在确诊之后提供适当的治疗，并持续监控病情，随时观察癌症是否复发。因此, 在谈论免疫疗法的同时，我也要强调液态生物检体（liquid biopsy）的重要性，液态生物检体技术能有效地监测癌症的复发情形。医疗人员可以透过血液检验，侦测病患体内是否有变异的微量 DNA，若出现阳性检测结果，代表体内仍有潜藏的癌细胞，此时就应该给予治疗。其中，系统性的化学疗法（systemic chemotherapy）具有较高的风险，而疫苗则是相对较为安全。我们必须考虑: 怎么样的治疗才是对于癌症初期患者最为合适的治疗，除了液态生物检体之外，现在也有许多更先进的技术，让医疗人员更可以即时地监控癌细胞对于药物的反应。
问：免疫基因组（immune repertoire）的意义为何？以及人类白血球抗原（human leukocyte antigen，HLA）对此的重要性？
答：如同我先前说的，免疫基因体学对于了解许多疾病是相当重要的。除了癌症之外，免疫基因组在自体免疫疾病、食物过敏、骨髓移植以及器官移植等情况，都扮演着相当重要的角色。我们试图从特定的疾病状态之下，找出共同的 T 细胞（T lymphocyte）以及 B 细胞（B lymphocyte），但是实际执行上确是相当困难的。因为 T 细胞的反应受到了许多因子的影响，包含 HLA。而 HLA 是极为多型态的（Polymorphic），且常常在癌细胞中并不表达。举例来说，在晚期的乳癌以及摄护腺癌，癌细胞是不会表现 HLA 的，这是癌细胞之所以能逃过宿主免疫系统的主要原因之一；另一个例子说明 HLA 在医疗的重要地位则是史蒂芬斯强森症候群（Stevens-Johnson Syndrome，SJS），这是由药物引起皮肤与黏膜的一种严重过敏反应，带有特定 HLA 基因型的病患会对某些药物过敏，进而引起严重副作用。2003 年，台湾陈垣崇教授带领的研究团队发现 HLA-B 1502 和药物引起的史蒂芬斯强森症候群具有高度关联性。
然而，许多科学家忽视 HLA 的重要性，甚至许多专注于免疫检查点研究的科学家也不了解 HLA。多数人只着重在于细胞程式死亡—配体 1（programmed death-ligand 1，PD-L1），但我个人并不认为 PD-L1 是好的生物标记，反而应投入多更多心力研究 HLA 表现及CD8 细胞的活化若癌细胞不表现 HLA，给予免疫疗法也只是徒劳无功。我们曾发表一篇论文分析三种不同的生物标记：PD-L1、HLA 以及颗粒溶解酶（granzyme），探讨这三种生物标记在免疫检查点抗体药物治疗前后的重要性。当 HLA 的表现不显著时，癌细胞对于治疗的反应则是相当低下。而三种生物标记之中，颗粒溶解酶（granzyme）则与 CD8 T 细胞的细胞毒杀活性（cytotoxic activity）有关。当 T 细胞活化时，则会分泌大量颗粒溶解酶。因此，我们利用这三项生物标记，设计了评分模式，利用这组评分模式，我们可以有效地区别对于药物产生良好反应或没有反应的病患。
问：免疫基因体学将如何应用于现行的免疫疗法？
答：给予免疫治疗的同时, 如果科学家们能够即时监控免疫细胞的反应，我们将可以更有效地了解药物的机转。此外, 给予病人免疫检查点抗体，常常会发现病人出现类似自体免疫的不良反应。这类病人的医疗纪录则是非常珍贵的知识, 将有助于科学家们了解自体免疫疾病。
当展开这大型研究计画如：生物银行、跨族群基因体研究…等各方研究团队应当相互协作，不要将你拥有的资讯独握在手，我们应该要大方分享。当我们拥有越多资讯的时候，我们就越有机会深入探究疾病，我知道实际执行上却是相当困难的，因为许多人对自体免疫不良反应的这个领域并不感兴趣，但是我仍然再次强调：免疫基因体学是帮助我们全面性地了解自体免疫疾病的最好研究方式。
‘展开生物银行、基因体研究…等这类的大型计画，必须依靠众人的同心协力，不要将你拥有的资讯独握在手，我们应该要大方分享。当我们拥有越多资讯时，我们就有机会深入探究疾病。’— 中村祐辅教授
教育方为长远之计
问：您对遗传学教育在亚洲国家与美国有何看法？
答：理想中，学生应当越早接受遗传学教育越好！以美国为例，人类疾病、遗传性疾病..等知识都已被编列为国中与高中教材。学习遗传学还有另一个很大的用意，就是让人们了解个体差异性，学习如何尊重差异并且平等地对待每个人，这是一门重要的课题。我不断呼吁日本文部科学省（Ministry of Education, Culture, Sports, Science and Technology）应该在国中高中教材中增加人类基因、遗传疾病及癌症…等内容，目前日本高中的生物课本中，仅有极少的资讯。我们应该将遗传学教育普及国中与高中，并利用遗传学课程，让孩子们从小培养互相尊重的态度。
问：如何透过教育宣导大型基因体研究计画？
答：我知道台湾人体生物数据库（Taiwan Biobank）的推行过程中，遭遇不少阻碍。要展开一项大型计画如生物银行，科学家们不仅仅要告诉民众对于某领域有兴趣, 还必须告诉民众此计画对于社会的重要性，以及推行这项计划将会带来什么效益。若科学家无法明确提出计划的目标，将难以获取民众的支持。因此，仔细地向人民解释研究计画的目标, 这就显得相当重要了，如同我先前提到的，日本生物银行的初衷是解决高龄化社会的医疗经济压力，因此，建置生物银行可以帮助人们更了解自己，进一步让医疗人员可以提供早期诊断与治疗，减缓疾病病程的恶化。 甚至避免疾病发生。如此一来，国家才能提供更完善的医疗服务，而教育在其中扮演相当重要的环节，唯有良好的教育基础，才能让多向的沟通更为顺畅。
延伸阅读：未来医学的基础建设 沈志阳谈《台湾人体生物数据库》采访、撰文 / 基因线上总编辑 Thomas Huang、台北医学大学张伟峤教授
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