Astellas Pharma 近日宣布 Zolbetuximab 三期臨床試驗數據，聯用化學治療藥物時，可延長轉移型胃癌患者無進展生存期。
Zolbetuximab 配合截瘤達與益樂鉑藥物，可延緩病情惡化延長存活期
名為 GLOW 的第三期臨床試驗，共有 507 位患者參與，受試者罹患無法手術切除或轉移之胃癌或胃食道接合部癌（gastroesophageal junction, GEJ adenocarcinoma），並且組織染色檢測中 75% 以上癌細胞為 Claudin18.2 表達陽性，且 HER2 陰性者。患者以等比例分組，分為單用截瘤達與益樂鉑化學治療組（capecitabine/oxaliplatin, CAPOX treatment ），與 Zolbetuximab 加上 CAPOX 聯用治療組。
無進展存活期 （progression-free survival, PFS）分析結果顯示， Zolbetuximab 組患者病情惡化數較少，相比單用化學治療組為 137（53.9%）與 172（68.0%）例，中位數 PFS 為 8.21 與 6.8 個月， Zolbetuximab 組患者的無進展存活期獲得延長，風險比例 HR 為 0.687（p=0.0007），代表降低病情惡化機率降低 31.3% ，達成主要療效指標。
次要療效指標的總存活期 （overall survival, OS）分析顯示，化療聯用 Zolbetuximab 組亦展現較長總存活期，中位數OS 分別為 14.39 與 12.16 個月， HR比值為 0.77（p=0.0118），表示使用 Zolbetuximab 顯著減少 22.9% 死亡機率。
試驗中最常見的治療緊急不良事件（Treatment emergent adverse events, TEAE）為噁心 （聯用68.5 % vs. 單用 50.2%） 、嘔吐（66.1 vs. 30.9%） 與食慾下降（41.3 vs. 33.7%） ，嚴重與大於三級以上 TEAE ，或因 TEAE 導致死亡的比例，兩組中觀察數據接近，差值分別為 2.6 、 2.9 與 0.4% 。
緊密連接蛋白質，Claudin18.2 或將成為胃癌治療新標靶
第 18 型 Claudin 蛋白質第 2 型異構體 （Claudin-18 isoform 2, Claudin18.2） 為屬於緊密連接蛋白質家族 （tight junction proteins）的跨膜蛋白質 ，一般情況下表達在分化的胃黏膜上皮細胞表面連接處，相關癌症研究發現， Claudin18.2 會高度表達在許多種類癌症細胞中，包括胰臟、食道、胃、卵巢與肺癌。
分析 Zolbetuximab 相關臨床試驗中發現， 416 位侵犯與轉移型胃癌患者的病理分析中，有 150 位（36.1%） 超過 75% 癌細胞為 Claudin18.2 陽性， 117 位（28.1%）為陰性，低度表達（1-49% 癌細胞為 Claudin18.2 陽性）患者亦占 26.2%，顯示 Claudin18.2 在患者癌細胞中具有一定程度的特異性，有機會作為治療胃癌時的標靶與族群分型指標。
Zolbetuximab 為靶向 Claudin18.2 的 IgG1 單株抗體，與一般癌症標靶治療抗體作用方式相似，透過引起抗體誘導細胞殺傷效應（ antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC）與補體毒殺作用（ complement-dependent cytotoxicity, CDC），達到消滅腫瘤細胞目的。
參考資料：
1. https://www.astellas.com/en/news/27481
2. https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/217906
3. https://biomarkerres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s40364-022-00385-1
4. https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2023.41.4_suppl.466?af=R
