想长生不老？先杀了体内的僵尸细胞！

青春永驻不是梦想：歼灭不死的“僵尸细胞”已在老鼠实验中证实有显著抗老化的效果，并即将进行人体试验，人类的老化疾病可望有解！

僵尸细胞的发现

西元 2000 年，位于明州罗城 Mayo Clinic 的研究者 van Deursen 发现其建立的基因转殖鼠没有如预期地发展肿瘤，反而生了一场诡异的疾病──当小鼠才三个月大时，牠们的毛便细、白内障的眼睛闪闪发亮，他花了好几年的时间才找出原因：老鼠迅速老化，体内被一种不分裂却又不凋亡的诡异细胞堵塞，当时 van Deursen 便好奇，杀死这些“僵尸细胞”(zombie cells)，是否能延缓老化？答案是肯定的。2011 年，研究团队发现清除这些不死的衰老细胞（senescent cell）可以避免许多老化疾病的摧残。往后七年间，数十个实验陆续证实衰老细胞会在老化器官中累积，并引发特定疾病。今年首度在动物实验中发现清除这些细胞可使小鼠恢复健康，不论是毛发密度、肾脏功能皆有所提升，甚至改善了肺部疾病与修复损伤软骨。

揭开衰老细胞的面纱

虽然大部分的细胞皆会自行凋亡，但所有会分裂的体细胞（生殖细胞除外）都有能力转变为不死之衰老细胞，其仍能执行正常代谢及基本细胞功能。然而，衰老细胞在体内扮演的角色始终不明朗。2000 年时，衰老（senescence）主要被认为是阻止细胞生长、抑制肿瘤的一种方式──当细胞发生突变或损伤时，它经常会停止分裂，以免将缺陷传至下一代。但不久前，来自美国加州 Buck Institute 的分子生物学家 Judith Campisi 揭穿了衰老细胞的“黑暗面”：衰老细胞会排出一系列影响周围细胞及促进发炎的分子，包括细胞因子、生长因子和蛋白酶等。在年轻且健康的组织中，上述分子可能参与细胞修复的过程，随后即被免疫系统清除。然而，当衰老细胞持续累积，许多疾病也将接踵而至，如骨关节炎及动脉硬化等，确切的机制仍然未知。

揪出体内的衰老细胞

令人讶异地，衰老细胞在每个组织的表现特征皆有所差异，它们分泌不同的细胞因子、表达不同的胞外蛋白，并使用不同策略来避免凋亡。诸多面向的差异让衰老细胞难以在实验室辨识与分离，而利用大范围的筛选标志侦测又大幅提高人力及物力成本。直到今年，来自以色列 Weizmann Institute of Science 的研究团队开发了一种在肿瘤及老化组织中将衰老细胞染色并计数的方法，终于克服了过去技术上的困难。根据研究团队的发现，年轻小鼠中衰老细胞在任何器官的比例皆不到 1%，但在两岁小鼠的某些器官中则提升到了 20%。尽管衰老细胞难以辨识，好消息是，我们能非常轻易地杀死它们。

发展中的长生不老药

衰老细胞借由六种不同的保护机制使其维持在不死的状态，理论上只要找出干扰反应途径的分子，就有机会歼灭这些恼人的衰老细胞。2015 年，美国 FDA 核准了史上第一种延缓人类衰老的药物：dasatinib 及 quercetin（这种新型治疗药物称为 senolytics），合并使用上述两者即能显著减轻老鼠的衰老性疾病。截至目前为止，文献中共发表了 14 种 senolytics ，其形式包含小分子、抗体与胜肽，皆对特定的衰老细胞具专一性。若想要一网打尽所有老化疾病，就必须使用多种 senolytics ，而这即为发展“长生不老药”最大的挑战──每个衰老细胞皆有不同的保护机制，我们必须找出所有可行的药物组合才能有效对抗老化。尽管如此， senolytics 还是有吸引科学家研究的特点──衰老细胞只需要“定期”清除，就能有预防或延缓疾病的效果，除了能减轻副作用，又能让人们在健康的状态下服用药物。

Unity biotech 计划尝试直接将 senolytics 直接注入发病组织，如罹患骨关节炎的膝盖关节。不似癌症难以根除，研究显示只要清除大部分的衰老细胞，即能有显著的改善效果；此外， senolytics 仅针对已经存在的衰老细胞发动攻击，并不影响未来衰老细胞的形成，因而能持续扮演抑制癌症的角色。 van Deursen 主导的研究即显示：清除正常老化小鼠中的衰老细胞可以延缓心脏及肾脏的退化，且能延长 25% 的寿命。据估计，动物实验的成功结果已经吸引了七到八家公司投入该领域，目前在 Mayo Clinics 已开始执行合并 dasatinib 及 quercertin的临床试验，若人体的试验结果如预期地改善老化疾病并兼具安全性，研究者将开发更广泛的抗衰老疗法。

人类“长生不老”的目标不是单纯是延长寿命，更是希望增加健康余命。虽然论证 senolytics 影响人体寿命的效果仍需要长时间的追踪及对比，未来人类仍将极有可能透过科学干扰衰老，大幅提升老年的生活品质。

文 / Angela Chang

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