2018 台灣癌症聯合學術年會 特別專題報導

第 23 屆 台灣癌症聯合學術年會（TJCC）在台北大直的萬豪酒店盛大舉辦，臺北醫學大學臺北癌症中心院長 彭汪嘉康院士致詞，回首 20 年來，癌症治療的成效由於創新藥物研發的進展和醫療人員的共同努力下，癌症患者治療預後的十年存活率和 20 年前相比有著天壤之別。她更提到，近年來除了以腫瘤基因突變與細胞訊息傳遞途徑為基礎的分子標靶藥物的持續進展，接下來的熱門治療趨勢將會在癌症免疫治療（cancer immunotherapy），尤其是馴化細胞治療（adoptive cell therapy，亦稱過繼細胞療法）領域的未來發展相當值得期待。

癌症免疫治療 將扮演重要角色

來自美國梅約診所（Mayo Clinic）的 Alex A. Adjei 教授表示，基因體研究發展對於腫瘤治療策略有顯著的影響，過去往往都是以臨床症狀或形態的不同做處置（治療），現在已經轉變為以基因體資訊為基礎的治療策略。以肺癌為例，臨床治療前接受 EGFR 基因定序來評估使用分子標靶藥物已相當普遍，而 ALK 基因定序和分子標靶藥物的選用策略也逐漸明朗，大幅提升臨床治療之效率。但是，癌細胞的細胞訊息傳遞路徑非常複雜，並非所有分子節點的基因突變都有對應的分子標靶藥物可選擇，癌細胞基因突變的分子標靶能有效配對和治療的患者比例相對較低，因此仍必須尋找出其他途徑的可能解決方案，例如：表觀基因遺傳學（epigenetics）的基因修飾或是基因拷貝數變異（copy number variations, CNV），都可能成為藥物開發的重要方向。Alex A. Adjei 教授指出未來有兩大領域可能在臨床上會有相當不錯的進展：（一）微生物體（the microbiome）: 已有初步的研究顯示，患者若具有較高的腸道微生物多樣性，對於 anti-PD-1 的治療會有增進的效果。（二）馴化 T 細胞治療（adoptive T cell therapy，亦稱過繼 T 細胞療法）：最著名的嵌合抗原受體 T 细胞（chimeric antigen receptor T-cell, CAR-T），已經有一些臨床個案驗證其治療效果，但 CAR-T 治療也有可能引起細胞激素（cytokine）和神經毒素的安全考量，往後的臨床試驗結果值得持續關注。

基因資訊為臨床決策必要參考依據

來自美國密西根大學醫學院的 Thomas J. Giordano 教授分享參與美國癌症基因體圖譜計畫（The Cancer Genome Altas, TCGA）的研究經驗，從蒐集樣本到數據公開發表歷時四年才完成，其研究團隊發現腎上腺癌細胞（ACCs）腫瘤組織的基因突變密度（mutation density）極低僅 0.9 /Mb，而基因突變負荷量（mutations burden）與癌症的進程（期數）有著正向的關聯性，更發現在腎上腺癌當中有一些突變頻率較高的基因 TP53、CTNNB1、PRKAR1A、MEN1、RPL22 等，還有 APC 和 MSH 系列的基因突變也有出現在腎上腺癌，推斷腎上腺癌可能是林奇氏症相關的癌症（Lynch syndrome associated cancer），從分析結果得知腎上腺癌細胞缺乏集中的基因突變熱點，但透過基因拷貝數變異，仍然能將臨床上少見的腎上腺癌細胞做種類分群，給予不同的醫療策略。

來自日本東京醫科齒科大學附屬醫院的池田貞勝（Sadakatsu Ikeda）醫師則指出，當今的癌症醫療主要可分為：單一治療（mono-therapy）、合併治療（combine-therapy）、免疫治療（immuno-therapy）三種策略，主流共識是進行基因檢測並以腫瘤突變負荷量（tumor mutation burden, TMB）當作評估依據。腫瘤組織基因突變型態單純的患者較適合單一分子標靶治療，而若腫瘤組織具有多種基因突變的患者則更適合進行免疫治療。腫瘤基因檢測可依檢測基因範圍分為：迷你（1-23 基因）、小型（70-100 基因）、中型（300-400 基因）或大型規格（whole exon 或 whole genome）的基因檢測。通常迷你、小型規格涵蓋較常見與可採取治療行動（actionable）的基因，臨床介入諮詢容易、費用合理，但也可能錯失一些較少見的基因突變。而中、大型規格則能較宏觀的完整篩檢眾多基因突變，但資訊分析複雜度和介入諮詢的難度也有所提高，檢測分析費用自然也會高出許多，並非所有人皆能負擔。然而，基因檢測在癌症領域臨床應用的重要性已漸受重視，2017 年美國國家癌症資訊網指南（NCCN Guideline）已正式將基因檢測列入臨床治療的必須考量項目，同年也已有部分 NGS 基因檢測獲得 FDA 認可，例如：Oncomine Dx（23 基因）、MSK-IMPACT（468 基因）、Foundation One CDx（324 基因）等，獲准應用於臨床癌症的治療評估參考依據。

評估癌症免疫治療重要指標 ─ 腫瘤基因突變負荷量

來自英國 Royal Marsden 醫院的 Marco Gerlinger 博士提到，在進行癌症免疫治療時腫瘤基因突變負荷量是相當重要的指標，他的研究團隊還發現這些腫瘤基因突變存在的型態在免疫治療的效率和存活期都有顯著的差異，基因突變雜合子（heterozygous）比例高的癌細胞相較於同合子（homozygous）比例高的癌細胞治療效率低。同時，若癌細胞的基因突變較為集中在主幹突變（truncal mutations）的比例較高，接受免疫治療時會有較好的治療效果，突顯在腫瘤內部的基因體學變化的重要性。Marco Gerlinger 博士表示，根據研究腫瘤細胞每一次細胞分化平均會增加 4 個新的基因突變（mutations），若原本帶有 100 個基因突變的癌細胞經過六次細胞分裂複製後可能會倍增到 228 個基因突變。但因為在基因定序時，新分化的癌細胞的新基因突變因為突變頻率（frequency）的占比過低（~1/1000,000,000），很難被偵測到（尤其是 NGS），這種低度頻率的基因突變極有可能是腫瘤能適應藥物治療/免疫治療的逃脫機制。2017 年在《Nature》雜誌有一個嶄新的治療策略被提出：個人化突變體疫苗（personalized mutanome vaccine），透過基因檢測分析患者體內帶有的基因突變豐度，挑選出具有意義的基因變異，接上適當載體製成外源 DNA/RNA，製造出適合個人腫瘤變異情況的疫苗，初步證實在黑色素細胞瘤具有輔助增強免疫治療的效果（詳見參考文獻）。

AI 人工智慧 輔助提升臨床醫療決策效能

來自 IBM Watson Health 的 C.K. Wang 博士（醫師）表示，人工智慧（artificial intelligent, AI）的定義主要包括：話語辨識（speech recognition）、學習（learning）、規劃（planning）、問題解決（problem solving）等四大核心能力。然而，目前全球在醫療照護的人力短缺高達 1290 萬人，況且全球醫療數據的資訊量每 73 天會增加一倍，資訊量高達 150 艾元（Extrabyes，縮寫為 EB），光是醫療影像就有 600 億張，以人工處理判讀相當曠日廢時，若能導入人工智慧科技的輔助，將可簡化節省大量的時間和人力耗損，提升醫療決策的效率。同樣來自 IBM Watson Health 的 Lenny Chen 解釋，取名自 IBM 共同創辦人 Thomas J. Watson 的醫療人工智能系統 IBM Watson Health，主要從三個面向：

（一）深化專業性
（二）增加人員生產力
（三）擴展知識背景基礎，輔助臨床醫療人員提升醫療決策的品質和效率。

C.K.Wang博士（醫師）則提到，目前主要提供三種人工智能解決方案：

（一）腫瘤醫學（oncology）
（二）基因體學（genomics）
（三）臨床試驗對象配對（clinical trial matching）

以基因體學為例，IBM Watson 能在三分鐘內彙整包含：醫療文獻（medical article）、藥物資訊、臨床試驗資訊、基因資訊、紀念斯隆—凱特琳癌症中心（MSKCC）的 OncoKB 資料庫的巨量數據，找到超過 99% 以上可採取醫療行動的基因突變（actionable mutations），將可望大幅降低精準醫療決策的複雜度。

綜觀今年的台灣癌症聯合學術年會（TJCC），基因檢測、癌症免疫治療、人工智慧醫療將成為發展最蓬勃的領域，技術層面和臨床應用已逐步趨於成熟，若相關法規和配套方案的逐步到位，將對全球醫療產業產生巨大的變革。然而，這些大量仰賴大數據分析的臨床輔助工具，雖然有助於輔助提升重大醫療決策效率和品質，仍然無法完全取代醫療專業人員，因為臨床醫療仍必須建立在充份的信任和人性關懷的基礎之上，才能體現醫療的核心價值。

延伸閱讀：AACR 2018 年會大焦點 免疫療法臨床試驗化零為整共抗肺癌

參考文獻：
An immunogenic personal neoantigen vaccine for patients with melanoma. Nature. 2017 Jul 13;547（7662）:217-221.

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