2021 J-ALEX 最新數據:延長肺癌前線標靶藥物為最佳治療原則

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國內肺癌病患中有 85% 屬非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),其中約 5% 病患帶有陽性 ALK(anaplastic lymphoma kinase)致癌重組基因,過去 ALK NSCLC 治療多仰賴化學治療或放射線療法。近 10 年來已有許多臨床試驗發展出多代以 ALK 為標靶的 TKI(tyrosine kinase inhibitor)臨床用藥,包含用於一線治療的第一代藥物 crizotinib、第二代 alectinib, ceritinib 和 brigatinib,以及二線以上治療的第三代藥物 lorlatinib。 

ALEX 是於 2017 年開始的一項全球性隨機、開放式第三期臨床試驗,比較了 alectinib 與 crizotinib 的療效與安全性,顯示使用 alectinib 病患的無惡化存活期(progression-free survival, PFS)顯著延長。2020 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會中更新 ALEX 試驗數據,指出使用 alectinib 的 5 年存活率(overall survival, OS)較 crizotinib 高(62.5% vs. 45.5%),達到統計意義。

2017 年另一項第三期臨床試驗 J-ALEX,則以日本族群為收案對象,比較 alectinib 與 crizotinib 療效,顯示與 ALEX 類似結果。今年 ASCO 年會上,J-ALEX 也發表了最新研究成果於以下說明。

J-ALEX 最終 OS 數據

Alectinib 和 crizotinib 的 5 年 OS 分別為 60.85% 和 64.11%,兩者 5 年後 OS 都可維持 50% 以上,無顯著差異。和去年 ALEX 試驗數據相比,crizotinib組 的 5 年 OS 分別為 45.5% 與 64.11%,推測造成此差異之主要原因有二:收案族群差異,以及 J-ALEX 中允許換藥治療(crossover)的實驗設計。

圖一:J-ALEX final OS data

超過 9 成 crizotinib 組病患可接至後線藥物

在 J-ALEX 中允許有不良反應,不耐受繼續用藥、或疾病惡化之病患可轉為使用包含 alectinib 等其他藥物。從圖二結果可以看出 91.3% crizotinib 使用者轉而接受下一線藥物治療,其中接近八成轉往使用 alectinib。

圖二:J-ALEX 換藥治療(crossover)設計

另外,相較過去以 crizotinib 為一線治療的臨床試驗 PROFILE 1014 (2018),使用 crizotinib 病患 4 年 OS 為 56.6%,此次 J- ALEX crizotinib 組的 5 年 OS 仍可維持 64.11%(圖一),推論主要原因是有超過九成病人有順利接上後線治療,其中八成以上使用到 ALK 標靶藥物(圖二)。

Alectinib 延長一線治療時間

此次 J-ALEX 另一項觀察重點為以 alectinib 為一線治療的療效。圖三-左圖為接受一線至二線藥物轉換時間,顯示 50% crizotinib 組病人約在 12.3 個月後即轉往後線藥物治療。相比之下,5 年有將近一半比例病人仍在第一線使用 alectinib 治療,尚未經歷藥物轉換,可得知一線使用 alectinib 的一線治療時間較 crizotinib 長。

然而圖三-右圖則顯示使用 alectinib 之病患,其後線藥物的 OS 僅有 24.3 個月。進一步探討為 alectinib 組僅 46.6% 病患接往後線治療,其中轉為接受 crizotinib 者佔 10.7%,接受化療者佔 17.5%(見圖二)。另外,Harada 等人(2021)研究也提到以 crizotinib 作為 alectinib 的後線治療,其 mPFS 似乎較其他 ALK TKI 短,顯示可能此種藥物排序組合療效不佳。

圖三:Alectinib 延長一線藥物治療時間

延長前線藥物的治療原則

隨著 ALK 標靶藥物選擇變多,如何排列組合以達成對病患最適當的標靶藥物治療順序(sequential therapy)是極其重要的學問。Shaw 團隊(2018)指出,接受複雜治療的病患容易產生多點突變(compound mutation),也就是 2 個以上點突變現象,當這種情形發生,目前大多標靶藥物治療選項都會失效,因此建議盡可能讓藥物順序簡化才是較佳作法。

於 J-ALEX 中可以證實 alectinib 作為一線治療有較長的 mPFS,去年 ALEX 結果也發現 alectinib 於治療第 5 年有接近 35% 病患仍在第一線治療。兩項結果皆顯示,alectinib 較 crizotinib 延長了一線標靶藥物的使用期間,呼應上述簡化 ALK 標靶藥物順序的治療建議。未來開發克服多點突變的藥物和策略仍是勢在必行,在此之前,將二代藥物拉至前線延長治療期間、減低接續使用多種標靶藥物,仍是首要的治療原則。

延伸閱讀:提升 ALK 肺癌 5 年存活率! Alectinib 勝過於 Crizotinib

參考資料:
1. Journal of Clinical Oncology, 2018; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29768118/
2. Thoracic Cancer, 2021; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33470536/
3. Cancer Discovery, 2018; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5984716/
4. NEJM, 2016; https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1508887

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