2024 年度唐獎得獎者名單於 19 日正式公佈,得獎者包括來自美國的 Joel F. Habener、馬其頓及美國雙重國籍的 Svetlana Mojsov,以及丹麥的 Jens Juul Holst。他們因發現類升糖素胜肽(Glucagon-like peptide-1,GLP-1)的第 7-37 氨基酸片段(GLP-1(7-37))是一種胰島素促分泌因子,不僅找到了科學家們長期追尋的腸泌素(Incretin),同時基於此因子成功開發抗糖尿病及抗肥胖藥物,因而實至名歸獲此殊榮。

GLP-1 由 31 個氨基酸組成,是腸道分泌的賀爾蒙,亦稱為腸泌素。當體內血糖升高時,會刺激 GLP-1 分泌,具生物活性的 GLP-1(7-37)會在胰臟 β 細胞上接合其受體,從而觸發胰島素的釋放。目前,已有至少 13 種 GLP-1 受體促效劑(GLP-1 RA)通過 FDA 核准用於治療糖尿病和肥胖。這些藥物的結構設計與內源性 GLP-1 相似,但半衰期較長,可增強 GLP-1 訊號促進體內胰島素釋放。

GLP-1 作用機制示意圖(來源:Tang Prize 唐獎官網)

此外,DPP-4 抑制劑這類新興的口服藥物,能阻斷 GLP-1(7-37)在體內被 DPP-4 酵素降解,從而延長 GLP-1(7-37)的作用時間,促進胰島素分泌並降低血糖。這 2 大類藥物透過生理調節,相較於傳統的胰島素針劑治療,能有效減少副作用。


Obesity Hope or Hype: Leveraging the Efficacy of Mainstream Weight Loss Pills (First Part)(基因線上國際版)

Habener 從鮟鱇魚身上掏金,發現能促進胰島素分泌的 GLP-1

「腸泌素」的概念在 1900 年代就出現。直到 1980 年代初期,Habener 博士從鮟鱇魚身上選殖出「preproglucagon」基因,發現其中包含升糖素(glucagon)以及另一個 GRP 序列(Gastrin-releasing peptide)。隨後他從實驗鼠身上選殖出相同基因,並證實其中含有升糖素和 GLP-1、GLP-2 兩個胜肽片段。

值得一提的是,鮟鱇魚的 GRP 序列其實就是我們所熟知的 GLP-1,GRP 參與在多種生理機制中,包括促進胃液分泌、刺激胰島素釋放以及參與神經調節與行為反應。在此發現之後,Habener 博士與 Mojsov 博士進一步合作,確認出可以誘導胰臟釋放胰島素的是活化型的 GLP-1(7-37)胜肽,更在人體試驗中被證實。

Svetlana Mojsov 確認活化型為 GLP-1,提高療法有效性

完整的 GLP-1 是由 37 個胺基酸組成的胜肽片段,Mojsov 博士的實驗確認了腸道中 GLP-1 的活化型為 GLP-1(7-37),也就是切斷前 6 個胺基酸的較短片段。她與 Habener 博士合作發現,GLP-1(7-37)在健康人及第 2 型糖尿病患者身上均具備能更有效促進胰島素分泌的生理功能。Mojsov 博士成功合成 GLP-1(7-37),並開發出許多相關的實驗方法,應用以檢測腸道中不同的 GLP 類型。

Jens Juul Holst 揭開糖尿病與肥胖治療序幕

霍斯特博士則先後分離出 GLP-1(7-37)與 GLP-1(7-36)等 2 種醯胺,並成功鑑定出後者即為活化型的腸泌素。他的實驗成果成功解釋 GLP-1(7-37)的生理學機制,同時也證明其治療潛力,使其抗糖尿病的藥物開發鋪路。此外,霍斯特博士還指出,GLP-1(7-37)可以抑制胃酸釋放並減緩胃排空,具有對抗肥胖的潛力。在臨床試驗中,確實發現接受此類藥物的患者有體重減輕的傾向,進一步凸顯 GLP-1 藥物在抗肥胖療法之可行性。

GLP-1 藥物引爆產學雙重躍升,未來發展扶搖直上

3 位得獎人的發現,結合產學界許多人的貢獻,共同開創治療糖尿病和肥胖的 GLP-1 藥物時代。隨著越來越多研究持續進行,GLP-1 不斷在多種器官展現出良好的生理調節功能,未來發展與前景可期,例如禮來與諾和諾德公司近年的成長扶搖直上就是很好的證實了這點。

GLP-1 藥物研發背景與未來。(來源:Tang Prize 唐獎官網)

延伸閱讀:基因線上 – 「神經科學」專題報導

參考資料:

https://www.tang-prize.org/owner.php?cat=11

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