免疫治療已成為多種癌症適應症的臨床首選治療方式，但治療反應常受限於腫瘤微環境的耐藥性，因此需要替代治療方案和結合不同的治療策略來克服，2020年 AACR 線上會議裡回顧了過去一年免疫療法在臨床試驗上一些重要進展。
1. 默克藥廠的 Keytruda 的 Q6W 方案獲 FDA 批准
Keytruda ( pembrolizumab ) 是默克公司 ( Merck ) 的抗 PD -1 免疫治療暢銷藥，該藥物能阻斷癌細胞逃避免疫系統攻擊的機制，增加個體對癌細胞的免疫反應，已被批准用於多種的癌症適應症，劑量為 Q3W ( 每三週給藥一次 ) 200 mg 或 2 mg/kg。然而，基於藥物動力學模型與測試研究結果顯示，有潛力改變給藥劑量方式為 Q6W ( 每六周給藥一次 ) 400mg；這個對病人和醫生都相對便利的給藥方式已在歐盟、澳洲和紐西蘭等國獲得官方批准上市。然而，到目前為止，還沒有臨床數據支持 Q6W 方案的有效性和安全性。
因此，為了驗證藥物動力學模型的預測以及 Q6W 方案的臨床有效性和安全性，一項名為 KEYNOTE-555 臨床試驗於 2018 年展開，試驗設計以 Open-Label, Single Arm ( 即沒有對照組僅有試驗組的單組開放式試驗 ) 進行，評估轉移性黑色素瘤的初次接受治療患者，對 pembrolizumab 的 Q6W 劑量反應。在 AACR 線上會議的第二天，Mallika Lala 博士發表了這項臨床試驗的期中數據，該試驗對新的 Q6W 方案進行了評估，並依據藥物動力模型分析和 Q3W 和 Q2W 的臨床數據結果 ，確定試驗的劑量為 400 mg。從 44 例患者的期中數據顯示，Q6W 和 Q3W 方案的療效相似，Q3W 的 ORR ( Overall Response Rate, 總體反應率 ) 為 38.6%， Q6W 為 35.1%。此外，Q6W 方案的安全性與已知的安全性一致。這項期中研究的結果支持了 pembrolizumab 以 Q6W 方案治療黑色素瘤患者，這對患者和醫生來說無疑的更加的方便與友善。
美國 FDA 基於臨床數據的結果，加速批准了pembrolizumab 的 Q6W 替代劑量方案 ，適用於所有的成人癌症適應症，且包括單一治療和聯合治療方案。臨床試驗的數據也陸續在 AACR 會議上發布，其中安全性和藥物動力學數據之間的關係顯示，這種較不頻繁的給藥方案將更加的方便和安全，這在目前全球 COVID-19 疫情的情況下，對醫生和患者都是一大福音。
默克藥廠的副總裁兼全球臨床發展主管 Roy Baynes 醫學博士在一份聲明中説：「 為了 COVID-19 所採取的防疫措施，造成需要長期治療的癌症患者在就醫上的諸多不便，此時，KEYTRUDA 被批准了可每六週給藥一次的計劃，提供醫生在臨床治療上的新選擇，可減少病人來醫療院所接受治療的頻率。」
2. VEGF 在 Atezolizumab、Bevacizumab 聯合治療中的重要性
肝細胞癌 ( Hepatocellular carcinoma, HCC ) 是最常見的肝癌類型，主要發生在有肝臟疾病的群體中，目前臨床治療 HCC 所採取的主要方法是手術切除，但由於腫瘤的侵襲程度或潛在的肝臟疾病狀況，大多數患者並不適合手術切除。目前使用 Sorafenib 等多重激酶抑制劑 ( multikinase inhibitor ) 的治療方案是有效的，但還是需要新的治療策略以有效阻止癌症的晚期病程。
HCC 腫瘤分子結構的基因組研究顯示，生物標誌物 VEGF 和 PD-L1 的高度表現與 HCC 腫瘤的血管增生性 ( hypervascular ) 有其相關性；在一項名為 IMbrave150 臨床試驗中，使用抗 PD-L1 藥物 Atezolizumab 和抗 VEGF 藥物 bevacizumab 能阻斷這些生物標誌物；與標準的治療藥物 Sorafenib 相比，可以有效降低 HCC 患者的死亡風險和延長無進展生存期 ( Progression-Free survival, PFS )，因此，聯合用藥的方式可能很快成為 HCC 患者在臨床上的新治療標準。
在 4 月 28 日的 AACR 會議上，馬薩諸塞州總醫院癌症中心的 Andrew Zhu 博士介紹了 GO30140 探索性研究的結果，該試驗目的在於了解 atezolizumab 與 bevacizumab 聯合用藥的方式，對於治療實體腫瘤患者的安全性和有效性。這項探索性研究分為兩個組別，第一個組別為目的為確定候選生物標誌物，其可作為 atezolizumab 與 bevacizumab 聯合治療肝癌患者的反應指標，第二個部分為探討藥物聯合治療療效優於單獨使用 atezolizumab 的基因學理機制。
於患者治療前的進行腫瘤全基因組定序和 RNA seq 分析，然後與藥物聯合治療的臨床反應進行相關性分析；試驗結果顯示，高度表達 PD-L1 和 T 細胞效應 ( T-effector ) 的患者，具有正向的臨床反應與較長無進展生存期 ( Progression-Free survival, PFS )，而 Notch 活化路徑則與抗藥性的發生和較短的 PFS有其相關性。
此外，與單獨使用 atezolizumab 治療的患者相比，接受聯合治療的患者的 VEGF / VEGFR、TREG 和 TREM1 / MDSC 與較長的 PFS 有一定的相關性；這些發現與先前對於 VEGFR 在免疫抑制作用機制的臨床研究一致。朱博士總結表示，在常規的抗 PD-L1 治療過程中加入抗 VEGF 藥物，對於治療 HCC 將有一定程度的助益。
3. 使用雙重 PI3K 抑制劑 Duvelisib 做為免疫調控治療，以克服耐藥性
免疫檢查點抑制劑藥物，例如： atezolizumab 或 pembrolizumab，在治療多種癌症適應症的患者上具有臨床指標反應；然而，在最初的治療反應之後，對在腫瘤微環境的治療卻經常產生耐藥性，因此需要額外的治療策略。目前 PI3K 訊息傳遞機制已被證明可以調節免疫系統，抑制 PI3K 信號可以減少 T-regs 所導致的免疫抑制作用，藉以調控腫瘤免疫微環境。
臨床研究已證實適當地調節免疫反應可增加抗 PD-1 治療的成效，為此，Verastem Oncology 生物製藥公司的研究團隊測試了一種具有雙重 PI3K-delta / gamma 抑制劑的藥物 Duvelisib，該藥物對人類 T 細胞與慢性淋巴細胞白血病 ( CLL ) 患者的 T 細胞具有增強免疫力的作用。 Duvelisib 已經是 FDA 批准的口服藥，並具雙重 PI3K-delta / gamma 抑制作用，用於治療慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤和濾泡性淋巴瘤的單獨治療藥物； Duvelisib 可調節腫瘤微環境中的主要關鍵免疫細胞，可作為與 PD-1 聯合使用的候選藥物。
研究人員發現，使用 Duvelisib 抑制 PI3K-delta / gamma ，可使 T 細胞群體數量增加 3 至 4 倍，並減少了 T 細胞衰竭指標和提升了初始免疫記憶細胞，這代表其對腫瘤有很強的免疫反應。此外，他們還測試了 Duvelisib 是否能提高 PD-1 抗體在實體腫瘤和淋巴瘤相同基因模型中的療效，結果顯示，相較於單獨使用 Duvelisib ( 59 % ) 或 anti-PD-1 ( 49 % ) ，採取聯合治療方式 ( 81 % ) 對腫瘤生長有明顯的抑制作用。在動物實驗中，以 anti-PD-1 抗體治療兩個月後，使用聯合治療方式的小鼠中有 60 % 無腫瘤，而單一用藥治療的小鼠中只有 10% 無腫瘤。腫瘤的減少歸因於使用 PI3K 和 PD-1 抑制劑聯合治療後，可減少腫瘤微環境中的免疫抑制細胞，例如：Tregs、M2 巨噬細胞和 M-MDSCs。綜合以上結果，PI3K 和 PD1 抑制劑聯合治療的方式有相當大的潛力，可應用於實體腫瘤或血液系統惡性腫瘤患者的臨床試驗評估。
延伸閱讀：癌症抗藥性機制與對應治療一覽原文作者/ Ruchi Jhonsa, Ph.D.
編譯/ Sherry
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