我是誰?我在哪?阿茲海默症神經元退化主因

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神經元(neuron)是人體中傳遞訊息的細胞單位,可以想見,在主責認知和意識的大腦中,也佈滿高度分工的神經元。然而,當神經細胞功能異常,便會直接危害到記憶與認知等抽象思考能力,相關疾病中又以高齡好發的阿茲海默症(Alzheimer’s disease)最為常見。

已知阿茲海默症的病發與 ApoE4(Apolipoprotein E)基因有關。 ApoE4 會誘導 tau 蛋白在腦中不正常堆積,造成神經元糾結以及功能受阻,進而導致該疾病發生。不過這也不意味著,這些患者腦中的神經元都全部受損,相反的,神經退化似乎存在一套篩選機制,使得某些神經元特別容易產生病變,有些則不。

由加州大學舊金山分校 Gladstone Institutes 發表於《Nature Neuroscience》一項研究,揭開阿茲海默症選擇性神經退化,與 ApoE4 以及免疫系統 MHC-I 共同調控吞噬神經元的機制有關。

神經元 ApoE4 基因表現程度差異大

為了了解神經細胞的基因表現情形,該研究團隊使用單細胞核 RNA 定序方法(single-nucleus RNA sequencing),分別分析小鼠、人類的健康與阿茲海默症腦部組織。他們再度證實 ApoE4 是造成神經病變的驅動物質,並且不論在人體或小鼠腦部組織都發現,神經細胞中 ApoE4 基因表現程度差異很大。即使是相同亞型的神經元,不儘然都是造成阿茲海默症的誘導因子。

此外,實驗結果進一步指出 ApoE4 和免疫反應調控的交互關係。

ApoE4 誘導 MHC-I 過度活躍,吞噬正常神經元

在 ApoE4 表現較高的細胞中,第一型主要組織相容性復合物(major histocompatibility complex class I, MHC-I)反應也相對活躍。MHC-I 是免疫系統一環,它會將外來入侵的抗原呈現於細胞表面,提醒 T 細胞辨識並啟動攻擊反應。

而在大腦發育的過程中,MHC-I 則有著消除神經元之間多餘突觸(synapse)的功能,藉此維持神經傳導路徑正常發展。此外,MHC-I 也會提醒免疫系統消滅老化、功能異常的神經元。

正常情況下,ApoE4 只會在一些受損的神經元上會表現 MHC-I 抗原呈現反應,進而使得免疫細胞吞噬受損神經元,避免其干擾神經傳遞通路正常運作。不過阿茲海默患者體內的這項機制卻被過度活化,導致功能正常神經元也被免疫細胞一概消滅。

簡單來說,大腦老化可能會增加某些神經元中 ApoE4 的數量,而過量的 ApoE4 開啟了 MHC-1 的表現,再來標記特定些神經元,讓免疫細胞來破壞它。同時,具有較低 ApoE4 表現的神經則未受到損害。

進一步了解 ApoE4 與 MHC-I 篩選吞噬神經元的關聯機制,會如何影響 tau 蛋白沈澱,將有助應用於阿茲海默症與相關神經退化疾病的藥物開發。

延伸閱讀:阿茲海默症這一新藥 2 期臨床試驗正面!顯著減緩認知功能退化

參考資料:
1. https://gladstone.org/news/why-do-some-neurons-degenerate-and-die-alzheimers-disease-not-others
2. Nature Neuroscience, 2021; https://www.nature.com/articles/s41593-021-00851-3

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