神經元（neuron）是人體中傳遞訊息的細胞單位，可以想見，在主責認知和意識的大腦中，也佈滿高度分工的神經元。然而，當神經細胞功能異常，便會直接危害到記憶與認知等抽象思考能力，相關疾病中又以高齡好發的阿茲海默症（Alzheimer’s disease）最為常見。
已知阿茲海默症的病發與 ApoE4（Apolipoprotein E）基因有關。 ApoE4 會誘導 tau 蛋白在腦中不正常堆積，造成神經元糾結以及功能受阻，進而導致該疾病發生。不過這也不意味著，這些患者腦中的神經元都全部受損，相反的，神經退化似乎存在一套篩選機制，使得某些神經元特別容易產生病變，有些則不。
由加州大學舊金山分校 Gladstone Institutes 發表於《Nature Neuroscience》一項研究，揭開阿茲海默症選擇性神經退化，與 ApoE4 以及免疫系統 MHC-I 共同調控吞噬神經元的機制有關。
神經元 ApoE4 基因表現程度差異大
為了了解神經細胞的基因表現情形，該研究團隊使用單細胞核 RNA 定序方法（single-nucleus RNA sequencing），分別分析小鼠、人類的健康與阿茲海默症腦部組織。他們再度證實 ApoE4 是造成神經病變的驅動物質，並且不論在人體或小鼠腦部組織都發現，神經細胞中 ApoE4 基因表現程度差異很大。即使是相同亞型的神經元，不儘然都是造成阿茲海默症的誘導因子。
此外，實驗結果進一步指出 ApoE4 和免疫反應調控的交互關係。
ApoE4 誘導 MHC-I 過度活躍，吞噬正常神經元
在 ApoE4 表現較高的細胞中，第一型主要組織相容性復合物（major histocompatibility complex class I, MHC-I）反應也相對活躍。MHC-I 是免疫系統一環，它會將外來入侵的抗原呈現於細胞表面，提醒 T 細胞辨識並啟動攻擊反應。
而在大腦發育的過程中，MHC-I 則有著消除神經元之間多餘突觸（synapse）的功能，藉此維持神經傳導路徑正常發展。此外，MHC-I 也會提醒免疫系統消滅老化、功能異常的神經元。
正常情況下，ApoE4 只會在一些受損的神經元上會表現 MHC-I 抗原呈現反應，進而使得免疫細胞吞噬受損神經元，避免其干擾神經傳遞通路正常運作。不過阿茲海默患者體內的這項機制卻被過度活化，導致功能正常神經元也被免疫細胞一概消滅。
簡單來說，大腦老化可能會增加某些神經元中 ApoE4 的數量，而過量的 ApoE4 開啟了 MHC-1 的表現，再來標記特定些神經元，讓免疫細胞來破壞它。同時，具有較低 ApoE4 表現的神經則未受到損害。
進一步了解 ApoE4 與 MHC-I 篩選吞噬神經元的關聯機制，會如何影響 tau 蛋白沈澱，將有助應用於阿茲海默症與相關神經退化疾病的藥物開發。
延伸閱讀：阿茲海默症這一新藥 2 期臨床試驗正面！顯著減緩認知功能退化參考資料：
1. https://gladstone.org/news/why-do-some-neurons-degenerate-and-die-alzheimers-disease-not-others
2. Nature Neuroscience, 2021; https://www.nature.com/articles/s41593-021-00851-3
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