隨著人口老化，失智症也成為全球公衛重擔，而且，超過 60% 的患者生活在中、低收入國家。阿茲海默症 ( Alzheimer’s disease, AD ) 是失智症的其中一種，約佔失智症病例的 50-60% 。
阿茲海默症進展的嚴重程度涉及遺傳學、年齡和環境因素的複雜相互作用，美國賓州的 Drexel大學研究人員發現這些因素由組織蛋白乙醯基移轉酶 ( histone acetyltransferase, HAT ) 媒介的神經表觀遺傳機制協調，這種機制對於製造促進健康大腦功能的正確蛋白質非常重要，因為它的故障可能是造成阿茲海默症發病的早期因素。
RNA 替代剪接的功能對大腦學習與記憶能力非常重要
腦細胞因應時間與環境，不斷發生變化以回應刺激並生成新記憶記錄下來。這種複雜的大腦能力依賴於腦細胞「RNA 替代剪接 ( alternative splicing, AS ) 」的過程，生成同蛋白質卻不同功能的變體能力。
Drexel大學的 Felice Elefant 教授和博士生 Akanksha Bhatnagar 團隊，首先發現大腦用 Tip60 酶來控制特定 RNA 結合中的剪接方法。這一功能極為重要，因為這種 RNA 剪接會產生學習和記憶所需的蛋白質多樣性，而 Tip60 結合大部分的 RNA ，與阿茲海默症進展的基因編碼有關。
Elefant 實驗室於 2018 年，發現 Tip60 酶的恢復創造了大腦中酶的平衡，並逆轉了阿茲海默模型系統中的症狀。在此研究基礎上，新的研究發現 Tip60 不僅調節基因活化以產生 RNA，它還調節 RNA 被剪接以產生不同蛋白質變體的方式，這已被證明有助於逆轉阿茲海默的症狀。這項成果發表於< Journal of Neuroscience >。
研究報告指出，阿茲海默症患者大腦中基因 RNA 剪接中斷，可視為阿茲海默的一個指標。雖然已知神經基因控制中 Tip60 HAT 的破壞與阿茲海默症有關，但 Tip60 功能的替代機制仍有待探索。
超過九成 AD 病例未證明與遺傳相關，須將外部因素與表觀遺傳列入研究方向
因為 RNA 在基因的編碼、解碼、調節和表達中是不可或缺的一環，但在阿茲海默症患者的大腦中，不僅 RNA 的生產功能被關閉，而且 RNA 被組裝以產生蛋白質的方式也不正確。這是阿茲海默症的一個關鍵，本次發現為讓人們更了解疾病產生的原因。該實驗室也探索了環境變化如何影響阿茲海默症。團隊表示：「超過 95% 的阿茲海默症病例與父母沒有明確的遺傳證明，它們是由於外部因素或表觀遺傳學而零星出現的。我們想透過 Tip60 酶來研究環境變化如何、以及為什麼會影響阿茲海默症。」
Tip60 酶水平在阿茲海默症大腦中耗盡時，會導致一些基因失去活性。因此，在阿茲海默症模型中恢復耗盡的 Tip60，不僅可以讓基因活化，還可以防止部分剪接中斷，這表明 Tip60 酶可以成為藥物靶標，以防止運作中的兩個過程出錯而產生阿茲海默症。如果能夠在缺陷發生之前，先釐清哪些基因正在發生變異，這些變異的RNA就可能用來作為早期識別阿茲海默症的生物標記，成為藥物設計和症狀治療的重要發展。
參考資料：
1. https://www.jneurosci.org/content/early/2023/02/24/JNEUROSCI.2331-22.2023
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