ASCO系列報導：肺腺癌 ALK 標靶治療真實世界數據曝光

2019年美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology;ASCO）在六月份圓滿落幕，本屆ASCO會議中，多項關於 ALK 陽性的非小細胞肺癌(NSCLC)治療的研究進展公佈相當受到矚目，其中來自日本，納入 840 例 ALK 陽性 NSCLC 患者的真實世界研究數據，是第一次於真實世界中比較Crizotinib和Alectinib使用在一線治療對於 ALK 陽性 NSCLC 患者總生存時間 (Overall Survival, OS) 的影響。其結果顯示：Alectinib 顯著延長了患者的腫瘤無進展生存（Progression-free survival, PFS）和 OS。

近年來肺癌在全球尤其是亞洲的發生率有逐年上升的趨勢，是現代人最關注的癌症種類之一。肺癌依病理表現可分為「小細胞肺癌」和「非小細胞肺癌」；非小細胞肺癌中，肺腺癌占 6～7 成。亞洲人的肺癌細胞常可驗出所謂「驅動基因突變」，針對不同類型的驅動基因突變，可以選用不同的標靶藥物。研究顯示，肺腺癌病人的主要驅動突變基因分別是「EGFR（表皮生長因子受體）」和「ALK（間變性淋巴瘤激酶）」，EGFR基因突變在東亞裔病人約占 50～60%，而 ALK 基因突變則佔約5%。

肺癌患者帶有 ALK 基因突變藥物標靶治療成主流

ALK 基因最初是被發現在部分異生性大細胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphomas），因此被稱為間變性淋巴瘤激酶 (anaplastic lymphoma kinase), ALK 在正常情況下是處於休眠狀態, 但是如果發生斷裂錯位, 和另一個基因EML-4(echinoderm microtubule-associated protein-like 4)融合成突變的 EML-4-ALK 致癌基因，此形態的基因突變會激活ALK融合蛋白並活化下游多條細胞訊息傳遞路徑，驅動細胞發生癌變。2011 年 8 月，第一代針對 ALK 基因突變的標靶藥物Crizotinib問世，為非小細胞肺癌帶有 ALK 基因突變的患者帶來治療契機，儘管有 50% 至 60% ALK 陽性非小細胞肺癌患者在Crizotinib治療後出現明顯療效，這些患者大多在開始治療一年之內會產生抗藥性，讓治療效果無法持續。因此，第二代ALK標靶治療藥物—Ceritinib 和 Alectinib 也應運而生。前者在 2014 年與 2016 年獲得美國與日本政府的核准上市，後者則在 2014 年與 2015 年接連獲得日本與美國政府的核准上市，作為 Crizotinib 治療無效後的替代方案。

美國臨床腫瘤學會(ASCO 2019)發表的真實世界數據(RWD)研究

從2017年起，在 NCCN Guideline 中，Alectinib 已經被列為對於 ALK 陽性 NSCLC 患者的一線治療首選用藥(preferred)，但以往有關於 Alectinib 使用在一線治療的真實世界研究數據仍十分有限。

以往一般的臨床試驗設計，為了降低可能的干擾因素，大多會設定較嚴格的病人篩選條件，無法模擬在實際臨床用藥時的真實情況。而所謂的真實世界數據(Real World Data, RWD)，並非直接透過特定情境的臨床試驗收案，而是透過電子資料庫或病歷資料等，累積的真實醫療紀錄進行分析比對。RWD 為隨機對照試驗，所蒐集得到的數據包括病患健康狀態和常規醫療保健服務等，其來源可以包括醫院或保險公司的行政/病歷資料庫，例如電子健康紀錄(electronic health record)、病患自行提供的資訊，或是各種因照護或研究為目的而設立的註冊系統等，都是重要的數據來源。近年來在國際各大醫學組織包括ASCO在內，都已經越來越重視治療藥物的RWD，成為臨床用藥指引的重要參考指標。

然而，日本身為 Alectinib 最早上市的國家，率先累積了大量真實世界數據。在今年度的美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）就有一個來自日本採用 RWD 為基礎的臨床試驗 WJOG 9516 (Ito K, et al.; ASCO 2019; #9038.)相當受到肺癌專科醫師的關注: 這個臨床試驗從 2012 年 5 月到 2016 年 12 月，在西日本國家研究組織West Japan Oncology Group (WJOG)旗下的61家醫療機構，經由研究倫理審查委員會(IRB)許可下，透過電子醫療紀錄(Electronic Medical Records, EMR)的追蹤和分析，展開模擬 RWD 的臨床研究(WJOG 9516L)。

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Alectinib一線治療效果顯著搭配 Crizotinib 連續治療延長存活時間

從以往的 ALK 研究得知，相較於其他的基因突變(例如EGFR…等)，帶有 ALK 重組基因序列的非小細胞肺癌患者，早期接受 ALK 標靶藥物治療成效佳，若晚期復發時，可接受到適合的 ALK 標靶藥物的治療，會有較長的總生存期（OS)，因此更應該早期診斷、確認是否帶有基因突變，並積極接受治療。

這篇在 ASCO2019 發表的 RWD 臨床試驗當中，共涵蓋了846位帶有 ALK 重組基因序列的非小細胞肺癌患者，在排除了 24 位不符合收案條件的患者後，有 535 位一線使用 Crizotinib 藥物治療，其中有 301 位，在Crizotinib產生抗藥性時接續給予Alectinib藥物治療; 而有 305 位一線使用 Alectinib 藥物治療。

該研究顯示，在以 Alectinib 為第一個 ALK 標靶藥物治療的組別中，腫瘤無惡化存活期的中位數 (Median PFS) 可長達 40.11 個月，而以 Crizotinib 治療的組別則僅有 9.13 個月，於臨床統計學上具有顯著的差異 (P值< 0.0001)（圖一）。

圖一、PFS of ALK-TKI

持續觀察該群病人的 OS，相較於接受 Crizotinib 治療的組別，接受 Alectinib 治療組別的 OS 也顯著增加（P值< 0.0001）。截至研究發表前，仍未達到 OS 的中位數。（圖二）

圖二、OS of ALK-TKI

此外，從 Alectinnib 許可上市後開始統計，以 Alectinib 作為第一個 ALK 標靶藥治療的患者(N=302)以及先以 Crizotinib 治療再接受Alectinib的患者(N=282)，二組的治療失敗/提早退出試驗期(time to treatment failure; median TTF)都超過兩年(27.27 個月和 34.4 個月)。

結果證實 Alectinnib 作為非小細胞肺癌 ALK 基因突變型患者第一線用藥的效果顯著。在真實世界研究中，Alectinib 一線治療的中位 PFS 達到前所未有的 40 個月，患者數量 303 例超過所有臨床研究，這個數據再次改寫 ALK 陽性 NSCLC 一線治療 PFS 上限，同時也證明了Alectinib 一線治療能夠為患者帶來更長的總生存時間。隨著 Alectinib 在全球上市時間越來越長，期待未來有更多真實世界研究數據能帶給我們更多答案。

有鑒於傳統隨機對照的臨床試驗無法呈現醫療科技於真實臨床情況下的使用情況，RWD 在未來的醫療決策中將會扮演日趨重要的角色，但目前對於真實世界數據如何運用在醫療決策上並未有清楚的規範和界定，尤其尚未核准上市的新藥，很難甚至無法取得大規模的電子醫療紀錄。因此，如何有效且正確的運用 RWD 進行新創醫療科技的評估將成為臨床醫學研究的重大任務。

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