跨界激盪「不同領域一同射月」BioPhalanx 第二屆生技研發論壇

前言

美國前總統歐巴馬繼 2015 年宣布精準醫療計畫（Precision Medicine Initiative）後，於 2016 年 1 月提出「癌症射月（Cancer MoonShot）」計畫，是一項旨在攻克癌症的研究計畫。包含癌症預防、疫苗研發、早期篩檢、癌症免疫療法、基因體學、組合療法（combination therapies）等項目，再加上大數據分析，展開全面性的人類健康大行動。

活動緣由

華聯生技楊桂華董事長開場致詞

第二屆「BioPhalanx 生技研發論壇」，由華聯生物科技 (Phalanx Biotech Group) 主辦，中國醫藥大學健康照護學院協辦，以「射月」為主題，主旨為「讓不同專業的對話成為可能、不同領域的 idea 互相交流激盪」。開場時，華聯生技董事長楊桂華提到：「華聯成立於 2002 年，經多年轉型與成長，現在已是一家具備微陣列檢驗晶片與次世代基因定序能力的全頻譜基因生技公司。我們一直在思考，除了提供優質的基因檢測相關產品與服務外，還能帶給客戶什麼樣的新價值?」於是有了「BioPhalanx 生技研發論壇」的誕生，讓生技研發人員的創新觀點、好的 idea 都能有揮灑的舞台。

中國醫藥大學健康照護學院院長沈戊忠教授

活動主題從醫學醫藥、免疫治療、飲食營養、3D 生物列印、疾病防治到生殖研究，主題相當多樣且多元化，卻又不失其相關連結性，尤其是每一位主講者都是官產學界各領域的佼佼者，內容包含了分享抗癌與飲食的中西方治療方法，邀請講者用目前最流行的 TED 演講風格，將每個精彩獨特的研發故事，用一般大眾都能理解的方式，分享研究過程或結果，更希望能藉此建立一個平台，讓各領域的專家學者互相交流切磋。

天然植物的創新應用

會議由 2015 年國家新創獎得主吳永昌講座教授以「中草藥加值化研究：中草藥新適應症開發」揭開序幕。介紹他近幾年研究台灣特有藥用植物 ─ 粗毛金星蕨 (Thelypteris torresiana (Gaud.)Alston)，首次發現之新穎黃酮類天然成分 Proteoapigenone 具有優異之抗癌毒殺功能。其相關研究獲得第十二屆的國家新創獎。氣喘是台灣常見的疾病，傳統的西醫治療方式如：類固醇，多有副作用，他與美國北卡羅來納大學醫藥化學教授、也是中央研究院的李國雄院士合作，建立活性天然化合物與中草藥萃取物樣品庫，同時，從中草藥中找到治療氣喘和抑制乳癌的機轉。

在研究抗癌中草藥方面，中國醫藥大學的高銘欽教授透過科學實證說明中國著名的養身食品「靈芝」對於延年輕身的功效。高教授首先分享了中草藥研究的五大要素：來源、品管、效能、安全性與應用；在確定品質穩定後，利用所萃取後的靈芝酒萃物，來研究靈芝是否能抗癌，以及對於減重及長壽的功效。研究指出，在癌症控制方面，透過口服靈芝酒萃物能抑制大腸直腸癌腫瘤的生長、抑制人類臍靜脈上皮細胞的微管形成、誘使肺腺癌細胞凋亡以及降低癌細胞的移動能力。在「輕身益氣」方面，則能促進脂肪細胞分化並使脂肪油滴變小、改善脂肪細胞代謝並誘發其褐化作用及增加粒腺體的代謝作用。在「延年益壽」的進展上，是利用果蠅的生命週期、運動能力與長壽相關基因做為佐證，皆有相當顯著的進步。

除了昂貴的靈芝外，中山醫生化微免所的鍾岱融博士生分享了利用價格親民的荷葉降低動脈粥狀硬化 (atherosclerosis) 的研究。近年來，癌症雖為名列國人死因第一順位，但國人飲食習慣大魚大肉導致血管粥狀硬化情形相當普遍，故心血管疾病緊追在後，成為第二名常見死因。荷葉在本草綱目記載能清熱解毒，此研究則是希望了解荷葉對於心血管中的 MicroRNAs 的調控，進而影響體內血管粥狀硬化的過程。利用第二型糖尿病鼠合併高油脂餵食進行實驗，觀察荷葉多酚對血管平滑肌細胞的目標蛋白的表現。令人驚喜的是，實驗結果說明，荷葉多酚的確能調節 MicroRNAs 的表現，並有效降低發炎症狀。

科技進步帶領新療法的發展

來自中央大學的賴家祥帶來「老藥新用」的概念，開發食道癌之鱗狀上皮細胞癌的治療新模式。其與過去的不同之處在於結合生物資訊的方式，從 Data Mining 開始，經電腦運算多種分析得到的假設，再由生物實驗去驗證，尋找研究目標所需的答案。食道癌的恐怖之處在於它的早期症狀不明顯所以發現時往往為時已晚；且目前的治療藥物大多都有不良的副作用，如腎毒性或身體的免疫反應。因此，若能找到天然藥物並降低化療的副作用，將大大的減低食道癌的死亡率。因為已發現降血脂中草藥與食道癌有相關性，進而藉由古書篩選中藥實驗。實驗主要目標在於研究病人是否適合用降血脂的藥物做為食道癌的輔助治療，故先從尋找基因的 Biomarker 著手，經過一連串的篩選、核對與分析，發現挑選出的 25 項基因，大多數都已經在食道癌的研究中被探討過了。另外，在藥物代謝分析工具方面，透過小分子藥物分析晶片以基因級排序，挑選可以降血脂並排除昂貴的藥物進行細胞學實驗，找到了天然藥物 BP016W，或許可為將來食道癌治療進展開啟新的方向。

病毒的發現已有 100 多年的歷史，但其多變性一直是科學家致力研究的目標。隨著生物技術的進步，病毒學的研究方法也從傳統的培養轉向分子生物技術。中國醫藥大學的呂建毅透過分子生物的方法，利用人工病毒序列複製子取代傳統病毒學實驗的成果。故事從簡單的病毒歷史開始，到研究方法一段一段可自我複製的 DNA 或 RNA 序列複製子 (Replicons) 及其衍伸物 SRIPs (Single-Round-Infectious Particles) 的介紹，透過螢光顯微鏡驗證 EGFP 的表現，與免疫染色法觀察非結構蛋白皆有表現。在評估方法上則是將感染 SRIPs 後的細胞，用流式細胞儀定量且和 Plaque method 做比較觀察差異，以確認其穩定度。實驗中發現從藥物濃度的增加，螢光的強度會下降，其下降趨勢和 Plaque method 的 Pattern 相近。而使用此方法的好處則包括：較少的時間內可以獲得較佳的產出量；在缺乏結構蛋白的情況下，較不會毒殺細胞，較能完整的觀察，並提供及時的監測。過去，複製子多應用於過去無法進行病毒培養的，如 C 型肝炎病毒，未來，無論是在抗病毒藥物篩選或藉由插入不同病毒序列，製造嵌合疫苗等，希望能將這項技術更多元的加以應用，並從不同的觀點互相啟發，以取代曠日廢時的傳統病毒學實驗。

來自交大生醫電子轉譯中心的彭徐鈞博士，分享的主題為利用改良的「腦圖譜」，協助神經外科醫師提升癲癇手術的治療。癲癇的成因是腦部不正常的放電，台灣目前粗估約有 15-20 萬的癲癇患者，其中又有 30% 屬於頑固性癲癇 (即患者服用兩者以上的抗癲癇藥，仍無法有效控制)。因其發作常導致意外的發生，故有效治療與控制是相當重要的。癲癇的手術治療最重要的是術前評估能否精確定位病灶，一般多用頭皮外的腦電圖，但缺點是準確度太低。此研究的目標在於準確的投射病灶位置，避免開刀時誤傷重要的腦功能區。透過交大的技術，從頭骨開刀位置的判定到投射到腦部對應的重要功能區，將整個過程做一整合。目前已有 11 例的成功案例，未來希望能運用精準醫療，提供更多的資訊給醫師做更完善的手術規劃。

目前相當熱門的 3D 列印技術，現在也應用於醫療業了！逢甲自動控制工程學系的李義雄博士所帶來的專業分享是利用 3D 生物列印技術，開發 3D 長效型的醫療藥布，提供胰臟癌的新治療技術。從小時候打球手指挫傷，貼藥布的概念開始發想，若內在的器官生病了，是否也可以用藥布的方式取代局部化療的效果？甚至可以透過藥布追蹤病情？這想法已經可以成真了！全台灣每年有五百人死於胰臟癌，且五年的存活率只有 3%，是相當可怕的殺手。傳統治療的方式多為手術後，再投以口服或注射化療藥物，但藥物多寡與副作用常常難以控制。現在，透過金奈米粒子搭配 PCL，並以氣壓擠出式的 3D 生物列印技術製作藥布。PCL 不僅有可以選擇藥物與聚合物的類型，更能廣泛的調整藥物濃度，再加上不需要溶劑即可連續分配含藥材料，使藥物均勻分佈等優點。金奈米粒子則具有高穩定性，可與各種生物分子結合，有效避免免疫反應，以及可使用於電腦斷層掃描等特點。利用手術植入藥物貼片來增加局部藥物濃度及釋放時間，以改善胰臟癌病人治療效果，將成為外科醫生新穎的治療策略。

新藥開發，因為失敗率高，故一直以來都是漫長且燒錢的一項投資。然而，一旦成功上市，其投資報酬則相當驚人！過去從事藥物開發，尋找其標的，多從知道疾病的產生是因為某部分蛋白質有問題，利用其蛋白質合成小分子資料庫後，與蛋白質進行交互作用的比對，需要為數不小的經費維護此資料庫，這項投資過去都只有大藥廠能夠負擔。現在，台大生化所余承翰博士與該實驗室希望透過抗體平台的應用，藉由開發時程短的「老藥新用」的方式，幫助既有的老藥，選定新的適應症。這樣的結果對許多疾病來說，也是發現了一種新藥。他們研發的平台名為 TISTA (Target Identification by Specific Tagging and Antibody Detection)，採取和過去相反的方式，從已知的共價藥物著手，利用質譜鑑定方式，再去尋找藥物的目標。在實驗中也意外地發現，藥物大多具有多重目標蛋白，接著進一步進行測試，許多標靶藥物的專一性其實不高。透過此一平台，將實驗結果配合中草藥萃取物毒性較低的優點，可以快速協助尋找到新的標靶藥物。希望未來能有效分析每個藥物中的各個蛋白族群，透過不同蛋白的搭配，彼此拮抗達到更好的療效。

抗生素的開發一直都是醫藥界不曾停止的課題，在 1990 年前，已開發了非常多種的抗生素，但普遍濫用的後果也造成了許多抗藥性產生。而以往天然物開發藥物，常受限於無法快速鎖定具有潛力的二次代謝產物，導致研究效果不佳。本次台北醫學大學藥學系李明憲博士介紹在分析工具輔助下，開發的新系統，可以加速新抗生素的開發流程。此研究也是從菌株的活性篩選著手，並用 HPLC-DAD 的分析系統完整的分析後，利用質譜儀 (mass spectrometry, MS) 搭配 GNPS 網站去快速比對資料庫中的化合物，透過一些程序並剔除同分異構物，可以快速找出較獨特的、和現行抗生素有所區隔且符合期待的化合物。新方法有別於傳統天然活性物的開發，可以小量培養且較為省時，更可以在複雜的初萃物中準確快速地鑑定其活性代謝產物進行的化學結構，在短短三個月中，從約 150 株真菌中找到近 20 種有潛力的活性純質，協助開發成新藥的能力不可小覷。

免疫療法－讓身體學習戰勝癌細胞

台大免疫所的朱清良副教授用淺顯易懂的方式，分享利用樹突細胞平台，找尋新的免疫治療策略。所謂的「免疫治療」是藉由改變體內環境或細胞而調整免疫反應來對付各種疾病，過去，醫界認為巨噬細胞是啟動 T 與 B 細胞辨識敵人標誌的關鍵，但沒有證據顯示是巨噬細胞消滅病原菌後，告知 T 與 B 細胞敵人的樣貌。直到 2011 年諾貝爾醫學獎得主之一的史坦曼 (Steinman) 教授的重大發現：樹突細胞是整個身體防衛系統的前哨兵與指揮官，才將謎底揭曉，因此，若能控制樹突細胞的功能，就可以調節免疫反應。史坦曼教授以自己的胰臟癌進行實驗，將自己的血液分化成樹突細胞，加入抗原後再打回體內，產生了許多專一性的 T 細胞，也是免疫治療非常重要的里程碑。在其他樹突細胞的應用上，利用其抗原的捕捉、抗原的處理、活化、成熟、移動與抗原的呈現等特性，以其作為篩選平台之佐劑研發，無論是增加或減弱免疫反應，或是未來結合奈米金粒子攜帶抑制 RNA 來改變細胞特性，調控細胞功能，都會大大的提升免疫治療的進展。

長庚大學生物醫學研究所的林資展博士生，以別開生面的風趣開場，帶領大家進入「乾癬」藥物開發成果的世界。乾癬，甚至可以稱為不死的「癌症」，是一種自體免疫失衡引起的非傳染性疾病，此類慢性發炎皮膚疾病會造成病患疼痛甚至致殘的可能。因為無法完全治癒且復發率極高，目前全球約有一億二千五百萬人為此所苦。誘發乾癬有先天性基因上的缺失、暴露於多樣免疫誘發物的環境中或是不良生活習慣等因素，造成免疫反應的失控。過去的治療多用強效型的類固醇或是口服藥物，但長期使用易造成肝腎毒性的問題；UV therapy 易導致皮膚癌；生物治療方式須透過注射，不僅不方便，較不完備且價格昂貴。實驗室主要開發策略在利用老鼠的乾癬模式，透過免疫調節劑 (Imiquimod) 誘發，角質細胞會產生三種趨化因子 (chemokine)，進而引發中性粒細胞的浸潤現象。透過投藥增加細胞內的二級訊號因子，來降低趨化因子的產生。

幹細胞於再生醫學的進展

幹細胞與免疫細胞治療，是近年來生技發展的新興醫學重點，陽明解剖所的蔡佩君助理教授透過幹細胞治療，期望能降低胰臟移植的風險，並為擊退糖尿病帶來新希望。導致第一型糖尿病主要因為 T 細胞攻擊胰臟 beta 細胞，儘管胰臟移植已經成功地應用於第一型糖尿病的治療，但各種器官移植手術皆面臨一樣的問題：捐贈的短缺。再者，手術本身和術後長期免疫抑制，對患者來說都有相當程度的風險，因此，該研究藉由探討間質幹細胞 (WJ-MSC) 特性，以幹細胞使 beta 細胞再生，不僅克服了胰臟移植的高風險，也是再生醫學的新應用。

北榮心臟內科、陽明大學心臟血管疾病研究中心的黃柏勳教授於會議中介紹再生醫學，解說血管內皮幹細胞如何修復內皮。人體內的組織都需要新陳代謝，內皮細胞層的新陳代謝週期約為半年。血管內皮負責血管的收縮與放鬆，也就是掌控著血管的年紀。年輕時血管內皮的耗損與修復能力相等，但隨著年齡的老化，內皮的耗損逐漸增加。1997年首次發現內皮前軀幹細胞，可以用來新生血管。觀察發現，患有冠狀動脈血管疾病的病人，其內皮前軀幹細胞在形態上與數量上明顯的縮小與減少。接著，希望能夠萃取可不斷生殖的晚期內皮幹細胞，冰存後測量其數量與功能。內皮前軀幹細胞除了在冠狀動脈血管疾病預測是正相關，也可透過數量觀察篩選患者是否患有嚴重脂肪肝。另外，還可用來預測腎功能衰退及心血管疾病患者的預後。好消息是，內皮幹細胞的耗損並非不可逆，透過運動、喝紅酒、銀杏、遠紅外線等，或是一些降血壓、血脂的藥物，都可以增加內皮幹細胞。

不良環境對健康的危害

台中榮民總醫院醫學研究部分子腫瘤實驗室的陳美智博士，以「尋找霧霾中的曙光」為題，分享近來對大陸與台灣地區都有嚴重影響的空氣污染和慢性阻塞性肺病的相關研究。隨著工業發展，日趨惡化的空氣污染導致的霧霾問題和呼吸道疾病逐漸增加，加上目前並無有效藥物與治療方式可以控制，故現代人身體健康受空氣汙染影響的範圍不斷擴大。因特發性的肺部纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis, IPF）與慢性阻塞性肺病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）都有相同的危險因子：PM2.5，因此本實驗目標在於建立一系列肺病相關的動物及細胞模式，探討保健品與藥品的有效性及安全性，作為篩選治療藥物的平台，並已獲得有效的初步成果，值得進一步開發。

健康飲食與生活

隨著飲食意識抬頭，許多外食族開始注意自己的外食情況，縱然有心刻意選擇自認為「好」的飲食，但卻無意識地正遭遇隱性飲食失衡，如碳水化合物增加、優質蛋白降低以及好的油脂攝取偏低，也就是所謂的「隱性飢餓」。中國醫藥大學營養系鄭師嘉營養師與志同道合的營養師團隊透過開發一款軟體「新食記運動」，並與宏碁的智網聯盟結合穿戴裝置，可將飲食記錄與體態等資料上傳雲端，能在三天就掌握使用者的飲食習慣，並藉由高飲食紀錄率，在 21 天內改變飲食習慣，作為減重輔助的重要工具。但因為每個人都是獨特的個體，大眾化的飲食無法滿足每個人的需求，現在團隊除了上線軟體，部落格文章發表，更結合基因晶片分析，協助每個人找出自己疾病的高風險方向，建立良好健康的飲食習慣。

「水」是維持人類機能、不可或缺的元素之一。北醫生化暨細生所的陳効謙博士與其團隊開發的「電漿活化水」，含有抗氧化抗發炎的功效。過去有負氫水、或是高含鎂的飲水，可以改善人類的健康，但這些都是在水中增加添加物。此研究用水流過奈米金時氫鍵被破壞，藉此縮小水分子的尺寸，也增加了滲透力與擴散速率。因電漿活化水具較高的滲透力與擴散速率，也可以應用於血液透析。用電漿水餵食實驗鼠甚至可以抑制腎臟纖維化的程度。再加上電漿活化水會鈍化氫氧自由基的源頭－過氧化氫的活性，且有抗發炎效果並強化抗氧化基因 (Nrf2) 的表現，能有效的延緩老化的程度。

雖然全球正面臨著人口爆炸，台灣卻在全球 224 國家中生育率排名倒數第三，出生人口過低儼然已成為國安問題。目前仍就讀於中國醫營養所的李雅琦，因本身營養系的背景，希望從天然的食物中尋找對生殖能力有所促進的材料。原產於安地斯山脈的十字花科植物－瑪卡 (Lepidium peruvianum)，除了具有抗氧化的功用外，也可以延緩女性更年期的不適。此研究針對瑪卡中的有效成分－硫化醣苷物（glucothiose）做定性與定量的分析後，混入飼料中餵食小鼠，觀察相關的生殖能力。研究結果顯示，公鼠方面，在生殖系統的臟器及睪固酮並沒有因攝取瑪卡而改變，而是提高附睪精子數與活動量。在母鼠方面，顯著的提高了受孕率與生產數量。此一令人振奮的結果，顯示未來在進行提升生育的相關研究方面，瑪卡將是一個理想的新目標。

中國醫營養系的邱薇儒營養師探討的是如何利用智慧行動裝置做飲食紀錄，並透過飲食紀錄探討氣候變遷。因為根據世界衛生組織的相關研究表示，氣候與飲食是息息相關的，氣候不僅影響情緒、活動量、生活作息，更直接影響對食物的選擇。一份在巴西的研究顯示，人們在春夏傾向蔬果類，而冬天則多選擇醃漬類或高蛋白質的食物。為了精確的追蹤飲食，不可缺少的就是飲食紀錄。本實驗招募了 200 位受試者，並收集體位、飲食、溫度、溼度及降雨量等五大項資料，預期在實驗結果出爐後，能針對不同氣候下對於消費者的不同選食種類及營養需求，開發創新食品。

人類健康的未來展望

此次會議，藉由許多學者和專家的分享，點明了增進人類健康相關研究的多種重要趨勢，除了過去的西醫治療外，越來越多的研究以中醫觀點出發，從古書中去挖掘古人的智慧，進一步探究中草藥在抗癌的各層面應用。從過去所熟知帝王愛用的靈芝或平民都可負擔的荷葉、到台灣藥用植物粗毛金星蕨，都是中草藥的再應用。本次也有許多學者利用新的科技，檢視過去傳統的研究方法或藥物，並從中發展出新的技術與應用。未來，隨著精準醫療與個人化醫療的進步，科技不斷推陳出新，可望透過新技術的推展，找出越來越多的致病因子與有效治療方法，以改善人類的生命健康。

文 / Miggy Chang