肥胖增加乳癌轉移和死亡風險
國民健康署統計資料指出，103 年乳癌標準化發生率為全國女性癌症的第1名，且每年罹癌人數持續上升。然而，乳癌的形成跟荷爾蒙、遺傳基因（BRCA1，BRCA2）、化學藥劑、病毒或飲食習慣以及肥胖等因素有關。2011 年由丹麥的 Ewertz 博士所發表的研究中，挑選 1977 年至 2006 年罹患早期乳癌的 53816 名女性病患，觀察十年局部復發或轉移，以及三十年死亡率，結果發現肥胖且罹患乳癌患者的轉移及死亡風險，顯著高於一般乳癌患者。
肥胖主要是白色脂肪組織（white adipose tissue，簡稱 WAT）不正常堆積所造成，目前已知 WAT 過多促使乳癌生成或惡化轉移的機制，包括雌性素（estrogen）增生、腫瘤微環境失調（microenvironment dysfunctions）、 脂肪細胞激素（adipokine）異常、胰島素阻抗（insulin resistance）、慢性發炎因子（chronic inflammatory）等。其中，脂肪細胞激素包括：血管增生因子（angiogenic factors），瘦體素（leptin）、脂聯素（adiponectin）、生長因子等。
白色脂肪組織
乳癌新標靶：乙醯輔酶 A 羧化酶-1
除了上述機制之外，亥姆霍兹慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）研究團隊發現，乙醯輔酶 A 羧化酶-1（acetyl-coenzyme A-carboxylase 1，簡稱 ACC 1）在乳癌轉移中，扮演相當重要的角色。
ACC 是一種催化酵素，在脂肪酸合成的第一步驟中，ACC 能催化乙醯輔酶A形成丙二醯基輔酶 A （malonyl-CoA），因此 ACC 在脂肪酸合成和代謝中扮演關鍵角色。過去研究中指出，ACC 表現與肥胖、非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，簡稱 NAFLD）、糖尿病等代謝性疾病有很大的相關性，所以 ACC 也成為這些疾病的治療標靶。
該研究指出，在哺乳類動物及人類乳癌細胞中，瘦體素與免疫細胞（T 細胞、B 細胞、巨噬細胞等）所分泌的轉化生長因子（transforming growth factor-β，簡稱 TGF-β），皆能能活化 TGF-β 活化激酶1 （TGFβ-activated kinase 1，簡稱 TAK 1），接著再活化單磷酸腺苷激酶（AMP-dependent kinase，簡稱 AMPK），進而增加 ACC1 磷酸化。當 ACC1 磷酸化而失去作用，將無法使乙醯輔酶 A 轉換成丙二醯基輔酶 A，因此細胞內過多的乙醯輔酶 A 就會使 Smad2 轉錄因子（transcription factor）乙醯化且活化，最終促使乳癌腫瘤產生「上皮－間質細胞轉換過程」 （epithelial-mesenchymal transition，簡稱 EMT），發生轉移。除此之外，使用 Tofa（ACC抑制劑）也證實，ACC的抑制會促使 EMT 發生。
研究團隊也指出，在原位腫瘤切除後的小鼠中，ACC1 缺乏將使腫瘤復發風險大大提升，而 ACC1 磷酸化與乳癌和肺癌患者轉移有很大的相關性，而在人類轉移性乳癌組織中，ACC1 表現是非常低的。研究團隊更指出，透過瘦體素受器抗體，來阻斷 ACC1 的抑制作用，進而降低乳癌的轉移風險，並將此方法定義為「代謝體中心」（metabolocentric）療法。
該研究團隊未來將進一步探究，並蒐集更多數據來驗證此結果。此外，他們也會在原本的訊息傳遞路經中，嘗試其他治療的切入點。該研究團隊 Stephan Herzig 博士表示，阻斷訊息傳遞和關閉轉移相關基因，也可能成為新的治療標靶，更指出這種治療可作為新輔助治療的一部分，可在手術切除腫瘤之前，減少轉移或復發的風險。
延伸閱讀：中研院與台大攜手發現！免疫細胞與脂肪細胞為乳癌惡化關鍵講座週週有，2017 NGSC 只有這次，絕對無法錯過 ，與國際領先研究團隊面對面交流機會！
參考資料：
1. http://www.gov.taipei/ct.asp?xItem=352494401&ctNode=85021&mp=109071M
2. http://cisc.twbbs.org/lifetype/index.php?op=ViewArticle&articleId=1869&blogId=1
3. https://www.genengnews.com/gen-news-highlights/obesity-tilts-breast-cancer-cells-toward-metastasis-by-suppressing-metabolic-enzyme/81255082 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22381/
4. Ewertz M, et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 1;29(1):25-31.
5. Orecchioni S, et al. Discov Med. 2015 Sep;20(109):121-8.
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