BTK 抑制劑新機轉藥物！禮來 Jaypirca 獲 FDA 核准用於淋巴瘤治療

1 月 27 日，美國食品藥物管理局（FDA）宣布批准禮來（Eli lilly）藥廠旗下 Jaypirca (pirtobrutinib) 用於復發或難治型被套細胞淋巴瘤（relapsed or refractory mantle cell lymphoma, MCL）成年病人，核准條件為至少經過兩線全身治療（需包含一種 BTK 抑制劑）。Jaypirca 是第一個、也是唯一一項非共價（non-covalent）BTK 抑制劑機轉的藥物。

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被套細胞淋巴瘤的 BTKi 治療趨勢

被套細胞淋巴瘤（MCL）為一種侵襲性極高的淋巴性白血病，多數病人接受一線治療後往往會再復發，且傳統治療不論化療、放射治療的治療成效有限。隨著新型藥物機轉發展，近年各家藥廠積極轉往開發 BTK 抑制劑用於 MCL 與淋巴性白血病相關疾病。

BTK（Bruton Tyrosine Kinase）是 B 細胞抗原受體與細胞激素受體 (cytokine receptor) 作用路徑中的訊息傳導分子，其扮演活化惡性 B 細胞的重要分子。因此 BTK 抑制劑藉由與 BTK 活性部位形成鍵結，達到抑制 B 細胞成熟與增殖的抗癌效果。不過過去 BTK 抑制劑都屬於共價型（covalent）藥物，經常面臨到因結合位點突變導致的抗藥性困境，Jaypirca 非共價 BTK 抑制劑則可以克服此一難題。

Jaypirca 獲得 FDA 加速核准

FDA 在加速審查通道下批准 Jaypirca 上市，是基於第 1/2 期 BRUIN 其中針對 MCL 的次族群試驗結果。120 名 MCL 受試者每天接受一次 Jaypirca 200 mg 治療，直到疾病進展或出現不可接受的毒性停止。所有受試者皆接受過一種或多種以上共價 BTK 抑制劑治療；試驗排除 60 天內發生中樞神經系統淋巴瘤（central nervous system lymphoma）者，或者接受異體造血幹細胞或者 CAR-T 細胞治療者。

試驗結果客觀反應率（objective response rate, ORR）為 50%（n=60），完全反應率（complete response, CR）13%（n=15）。中位數反應持續時間（duration of response, DOR）8.3 個月。

*a. 41% 受試者反應率以 PET-CT 掃描評估，其餘採用 CT 掃描。*
*b. 所有患者使用 CT 掃描的 ORR 為 48%（95%），CR 為 13%。*
*c. 採 Kaplan-Meier 存活分析統計。中位數追蹤時間為 7.3 個月。*
*d. 60 名觀察對象中 36 名在數據截止前沒有疾病進展或死亡。*
資料來源：Eli Lilly

根據禮來表示，Jaypirca 將在未來數週內即於美國上市，給藥劑量 200 mg 為期 30 天、定價 21,000 美元。

與其他已核准的共價 BTKi 藥物競爭

2013 年，FDA 核准第一款 BTK 抑制劑 Imbruvica（ibrutinib）用於復發或難治型被套細胞淋巴瘤，為嬌生旗下楊森藥廠（Janssen）與艾伯維（AbbVie）共同研發。此後陸續獲准的還有 AZ 收購 Acerta 公司取得的 Calquence（acalabrutinib）、以及百濟神州（BeiGene）的 Brukinsa（zanubrutinib）。以上三種已核准藥物都屬於共價型 BTK 抑制劑。

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參考資料：
1. https://www.prnewswire.com/news-releases/us-fda-approves-jaypirca-pirtobrutinib-the-first-and-only-non-covalent-reversible-btk-inhibitor-for-adult-patients-with-relapsed-or-refractory-mantle-cell-lymphoma-after-at-least-two-lines-of-systemic-therapy-including-a-301732669.html
2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2114110#:~:text=Overall%2C%20the%20development%20of%20noncovalent,this%20new%20class%20of%20agents.